Senescentní buňky a jejich role v kardiovaskulárních onemocněních: Výzvy senolytické terapie
S přibývajícím věkem roste v tkáních celého těla počet senescentních buněk. Tyto buňky se stávají senescentními v průběhu života, převážně v důsledku dosažení Hayflickova limitu pro replikaci, ale může k tomu dojít také v reakci na zranění nebo různé formy cytotoxického stresu. Tyto buňky jsou odstraňovány imunitním systémem nebo programovanou buněčnou smrtí a nehromadí se. Teprve v pozdějším věku, kdy dochází k větší míře poškození a buněčného stresu na jedné straně a selhávajícímu imunitnímu systému na straně druhé, převyšuje tvorba odstraňování, což umožňuje senescentním buňkám přetrvávat a množit se.
Výzkumné a vývojové komunity se snaží vyvinout senolytické terapie k selektivnímu ničení senescentních buněk. V menší míře existují také programy zaměřené na senostatické přístupy k zpomalení tvorby senescentních buněk nebo senomorfní přístupy ke změně chování senescentních buněk tak, aby byly méně škodlivé.
Rozšíření těchto posledních dvou přístupů je částečně poháněno výhradami v částech výzkumné komunity k použití senolytik. Níže uvedený článek s otevřeným přístupem se dotýká většiny těchto obav, některé jsou více hypotetické než jiné. Několik z nich jsou obvyklé obavy u nových tříd terapie: je cíl dostatečně dobře pochopen, existuje dostatek znalostí k účinné aplikaci terapií. Některé jsou však specifické pro senescentní buňky, zejména otázka, zda jsou senescentní buňky v jakékoli specifické situaci nebo tkáni skutečně potřebné navzdory problémům, které způsobují, a proto by mohly být nahrazovány pouze pomalu, nikoli zcela odstraněny.
Je senolytická terapie u kardiovaskulárních onemocnění připravena k překladu do klinické praxe?
Stárnutí je převládajícím rizikovým faktorem pro kardiovaskulární onemocnění. Existují důkazy, které ukazují, že senescentní buňky hrají významnou roli nejen ve stárnutí organismu, ale také přispívají k patogenezi kardiovaskulárních onemocnění v mladším věku. Povzbuzeny nedávnými zjištěními, že eliminace senescentních buněk pomocí farmakogenetických nástrojů by mohla zpomalit a dokonce zvrátit stárnutí organismu u zvířecích modelů, byly vyvinuty senolytické léky a byl zahájen překlad výsledků základního výzkumu do klinické praxe. Protože četné studie v literatuře ukazují příznivé terapeutické účinky cílení na senescentní buňky u kardiomyopatií spojených se stárnutím a ischemií/reperfuze a u aterosklerotického vaskulárního onemocnění, senolytické léky jsou považovány za další generaci terapií pro kardiovaskulární poruchy.
Podle současného výzkumu v literatuře bychom mohli dojít k závěru, že senescentní buňky vykazují dvě tváře u kardiovaskulárních onemocnění a stárnutí, tj. mají buď škodlivé, nebo prospěšné účinky. Ačkoli důvody těchto protichůdných výsledků nejsou jasné, následující úvahy mohou poskytnout vodítka k vysvětlení a ukázat směry dalšího výzkumu.
Zaprvé, bylo prokázáno, že ne všechny senescentní buňky mají stejné funkce. Například s vývojem myších modelů pro genetické trasování a manipulaci s p16ink4+ buňkami se stává možným specifické vyčerpání typů senescentních buněk, jako jsou endoteliální buňky a makrofágy, a dalších typů buněk. Navíc senescentní buňky odvozené ze stejného typu buňky nejsou homogenní ani ve stejném mikroprostředí nemoci. Mohou existovat alespoň dvě skupiny senescentních buněk, tj. prozánětlivé tkáňově destruktivní a protizánětlivé tkáňově reparativní senescentní buňky, v závislosti na profilu sekrečního fenotypu spojeného se senescencí (SASP).
Zadruhé, zdá se, že účinky senolytické terapie, ať už prospěšné nebo škodlivé, jsou kontextově závislé u specifických onemocnění. U srdečních onemocnění, např. infarktu myokardu, srdečního selhání nebo s věkem související srdeční dysfunkce, by odstranění senescentních kardiomyocytů mohlo být škodlivé, pokud přeživší nebo dostupné kardiomyocyty za daných podmínek nejsou adekvátní nebo dostatečné k podpoře čerpací funkce srdce. Na druhou stranu, eliminace senescentních kardiomyocytů bude prospěšná, pokud zbývající kardiomyocyty jsou adekvátní k vyrovnání čerpací funkce srdce a škodlivé parakrinní účinky kardiomyocytů na jiné nemyocytové buňky, jako jsou fibroblasty, endoteliální buňky a imunitní buňky, by mohly být odstraněny.
Navíc profily faktorů SASP ze senescentních buněk se mohou lišit v závislosti na podnětech, které indukují buněčnou senescenci. Replikačně senescentní vaskulární endoteliální buňky nebo endothelium ze starých myší vykazují prozánětlivý fenotyp, zatímco gen SENEX indukoval předčasnou endoteliální senescenci, odhalující protizánětlivý fenotyp. Tato pozorování naznačují, že senescentní buňky v různých patologických stavech, jako je ateroskleróza, inzulinová rezistence, diabetes, hypertenze atd., a přirozené stárnutí mohou mít různé profily faktorů SASP, což může také ovlivnit účinky senolytických a/nebo senomorfních terapií.
Anti-senescentní terapie nebo senolytické a senomorfní lékové terapie jsou atraktivní a slibné budoucí terapeutické modality pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění a představují nový směr výzkumu kardiovaskulárního stárnutí a s věkem spojených kardiovaskulárních onemocnění. Měli bychom však být opatrní a neschvalovat klinické použití senolytik pro prevenci nebo léčbu kardiovaskulárních onemocnění nebo jiných chronických onemocnění spojených s věkem, dokud nebudou dobře prostudovány role buněčné senescence ve specifickém vývoji onemocnění a dokud nebude prozkoumána bezpečnost a účinnost léků v dobře navržených klinických studiích.