Jak střevní mikrobi ovlivňují stárnutí cév a jak proti tomu bojovat
V nedávné studii vědci prokázali, že střevní mikroby a jejich metabolity mohou hluboce ovlivnit stárnutí (senescenci) endotelových buněk, které tvoří vnitřní výstelku cév. Zároveň prozkoumali molekulární procesy, které za těmito změnami stojí, a naznačili možný způsob, jak těmto negativním dopadům čelit.
Endotelové buňky jsou klíčové pro zdraví kardiovaskulárního systému. S věkem však dochází k jejich stárnutí, což vede k dysfunkci a přispívá k rozvoji srdečně-cévních onemocnění. Vědci se v této studii zaměřili na to, jakou roli v tomto procesu hrají metabolity produkované střevním mikrobiomem a oxidační stres.
Odhalení viníci: Bakterie Clostridium a kyselina fenyloctová
Výzkumníci nejprve analyzovali metabolity v krevní plazmě starých a mladých myší. U starých myší zjistili vyšší koncentrace kyseliny fenyloctové (PAA) a jejího vedlejšího produktu, fenylacetylglutaminu (PAGln).
Tyto dva metabolity jsou součástí metabolické dráhy, na které se podílí jak hostitel, tak jeho mikrobiom. Mikrobiom přeměňuje aminokyselinu fenylalanin z potravy na PAA, kterou pak hostitel dále metabolizuje na PAGln. U starých myší byla aktivita této dráhy zvýšená, což souviselo s vyšším výskytem mikrobiálních genů (konkrétně ppfor a vor), které jsou za produkci PAA zodpovědné.
Jako klíčový mikrob byla identifikována bakterie Clostridium sp. ASF356, jejíž přítomnost u starých myší silně korelovala s hladinami PAA. Podobné procesy byly pozorovány i u lidí v rámci studie TwinsUK, kde starší účastníci měli také vyšší hladiny PAA a PAGln a vyšší zastoupení bakterií rodu Clostridium. Tyto změny byly spojeny s významnou endotelovou dysfunkcí a známkami buněčné senescence.
Důkaz příčinné souvislosti
Aby vědci potvrdili, že Clostridium a PAA jsou skutečnou příčinou poškození, provedli několik experimentů. Když myším s vyčištěným mikrobiomem osídlili střeva bakterií Clostridium sp. ASF356, pozorovali u nich nárůst PAA a známky stárnutí a dysfunkce endotelových buněk. Podání senolytik (dasatinib a kvercetin) tyto známky senescence zvrátilo.
Podobně, když vědci podávali PAA přímo mladým myším nebo ji přidali do buněčných kultur lidských endotelových buněk, vyvolalo to u nich stárnutí buněk a zhoršení ukazatelů cévního zdraví. To potvrdilo příčinnou roli PAA v řízení senescence endotelových buněk.
Jak PAA poškozuje buňky: Role oxidačního stresu
Další bádání odhalilo, že PAA spouští v buňkách nadprodukci reaktivních forem kyslíku (ROS), konkrétně mitochondriálního peroxidu vodíku (H₂O₂). Tento oxidační stres vede ke kaskádě dalších molekulárních změn, včetně produkce prozánětlivých molekul (SASP), poškození DNA a zastavení buněčného dělení, což vede k dysfunkci cév.
Boj proti mikrobům pomocí mikrobů: Ochranná role acetátu
Stárnutí mikrobiomu je spojeno nejen s nárůstem škodlivých bakterií, ale také s úbytkem těch prospěšných, které produkují mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA), jako je acetát (octan). Snížené hladiny bakterií produkujících acetát jsou spojeny se závažností kardiovaskulárních onemocnění.
Vědci zjistili, že podání octanu sodného (acetátu) buňkám vystaveným škodlivému PAA mělo ochranné účinky. Acetát působil jako senomorfikum – potlačil prozánětlivý profil senescentních buněk, snížil poškození DNA, obnovil schopnost buněk se dělit a zlepšil funkci mitochondrií.
Na molekulární úrovni acetát obnovil aktivitu klíčových antioxidačních drah (Sirt1 a Nrf2), které byly potlačeny působením PAA. Tím pomohl buňkám lépe se bránit oxidačnímu stresu.
Potenciální biomarkery a léčebné přístupy
Tato studie naznačuje, že proces stárnutí kardiovaskulárního systému lze regulovat prostřednictvím mikrobiomu. Konkrétně by množství bakterií Clostridium sp. ASF356 nebo hladina PAA mohly sloužit jako potenciální biomarkery vaskulárního stárnutí.
Kromě vysvětlení mechanismu studie také identifikovala acetát jako látku s potenciálem zvrátit negativní změny. Mohl by být v budoucnu terapeuticky využíván ke zlepšení funkce endotelu a podpoře zdraví cév.