Potlačení zánětlivé dráhy STING ukazuje slibné výsledky u Alzheimerovy choroby na myším modelu
Úvod: Role zánětu a dráhy cGAS-STING u Alzheimerovy choroby
Vědci prokázali, že vyřazení části signální dráhy cGAS-STING, která v buňkách snímá přítomnost DNA, zpomaluje progresi onemocnění u myšího modelu Alzheimerovy choroby. Tento zásah vede ke zklidnění mikroglií (hlavních imunitních buněk mozku) a k ochraně neuronů [1].
Zánět hraje ústřední roli v rozvoji Alzheimerovy choroby [2]. Toto neurodegenerativní onemocnění je charakterizováno hromaděním extracelulárních plaků tvořených nesprávně sbaleným proteinem amyloid beta (Aβ), přítomností rozpustných i nerozpustných Aβ oligomerů a tvorbou klubek tau proteinu uvnitř neuronů. Předpokládá se, že chronický stres vyvolaný hromaděním amyloidu a tau proteinu poškozuje DNA v buněčném jádře a v mitochondriích. Poškozená DNA se následně může dostat do cytosolu (tekuté části buňky mimo jádro), kde aktivuje zmíněnou zánětlivou dráhu cGAS-STING. Protein STING je klíčovým regulátorem této dráhy. Jeho aktivace v mikrogliích zesiluje zánětlivou reakci, což dále poškozuje neurony a jejich okolí.
Výzkum dráhy cGAS-STING a Alzheimerovy patologie
Dřívější výzkumy naznačily, že inhibice proteinu STING pomocí malé molekuly (látky H-151) snižuje množství amyloidu, avšak tato látka působila i na jiné buněčné cíle, což komplikovalo interpretaci výsledků. Nová studie, publikovaná v časopise Alzheimer’s & Dementia, provedená týmem z University of Virginia, přináší první jednoznačné genetické důkazy o tom, že signální dráha cGAS-STING aktivně přispívá k rozvoji amyloidní patologie u Alzheimerovy choroby.
Výzkumníci zkřížili často používaný myší model Alzheimerovy choroby, známý jako 5xFAD (který se vyznačuje časným hromaděním amyloidu), s jiným myším kmenem, u kterého byl gen pro STING geneticky vyřazen (knockoutován). Následně byla u potomků těchto myší provedena řada testů. Je třeba poznamenat, že studie využívala pouze samice myší, což by mohlo ovlivnit zobecnitelnost výsledků.
Klíčové výsledky u myších modelů
Ve věku čtyř měsíců, kdy je u modelu 5xFAD vysoká hladina rozpustného Aβ, ale plaky se teprve začínají šířit, podstoupily myši test v Morrisově vodním labyrintu, který hodnotí prostorovou paměť a učení. Myši 5xFAD s vyřazeným genem STING nacházely skrytou plošinu rychleji a trávily více času v cílovém kvadrantu během testovací fáze. To naznačuje časné zlepšení kognitivních funkcí ještě před rozvojem zjevných symptomů Alzheimerovy choroby.
Další testy ukázaly, že hladiny rozpustného i nerozpustného Aβ42 (obzvláště škodlivé formy amyloidu beta) klesly v mozcích myší s deficitem STING přibližně o 30-40 %. Počet plaků a jejich pokrytí se snížily ve třech oblastech mozku: v kůře, hipokampu a subikulu.
Aktivované mikroglie jsou spojovány se silnější imunitní odpovědí, která může poškozovat neurony. U myší postrádajících STING byly mikroglie méně aktivní – pokrývaly menší plochu tkáně a méně se shlukovaly kolem plaků. Jejich morfologie také naznačovala spíše „klidový“ než „útočný“ stav. Analýza RNA sekvenováním jednotlivých buněčných jader z přibližně 6 000 kortikálních buněk ukázala, že mikroglie bez STING genu měly sníženou expresi některých prozánětlivých genů a naopak zvýšenou expresi genů spojených s udržováním homeostázy (stabilního vnitřního prostředí).
Tyto výsledky silně naznačují, že odstranění STING genu zmírňuje aktivaci mikroglií. Výzkumníci poznamenávají, že „mnoho z hlavních genetických rizikových faktorů spojených s pozdní formou Alzheimerovy choroby jsou imunitní geny a/nebo jsou exprimovány převážně mikrogliemi v mozku.“
Neurony u zvířat s deficitem STING byly také v lepší kondici. Vykazovaly zdravější neurity (výběžky neuronů), menší oxidační stres a menší míru buněčné smrti, a to jak v pěti, tak v devíti měsících věku. Toto trvalé zlepšení znamená, že odstranění STING nejen zmírňuje zánět, ale také dlouhodobě chrání neurony před strukturálním a oxidačním poškozením.
Význam pro Alzheimerovu chorobu a další onemocnění
„Naše zjištění ukazují, že poškození DNA, které se přirozeně hromadí během stárnutí, spouští u Alzheimerovy choroby zánět mozku a poškození neuronů zprostředkované proteinem STING,“ uvedl Dr. John Lukens, ředitel Harrisonova rodinného centra pro translační výzkum Alzheimerovy choroby a neurodegenerativních onemocnění na University of Virginia. „Tyto výsledky pomáhají vysvětlit, proč je stárnutí spojeno se zvýšeným rizikem Alzheimerovy choroby, a odhalují novou signální dráhu, na kterou by se mohla zaměřit léčba neurodegenerativních onemocnění.“
„Zjistili jsme, že odstranění STING genu potlačilo aktivaci mikroglií kolem amyloidních plaků, ochránilo okolní neurony před poškozením a zlepšilo paměťové funkce u myších modelů Alzheimerovy choroby,“ řekla výzkumnice Jessica Thanos z Katedry neurověd a Centra pro imunologii mozku a gliové buňky (BIG Center) na University of Virginia. „Společně tato zjištění naznačují, že STING řídí škodlivé imunitní odpovědi v mozku, které zhoršují poškození neuronů a přispívají k poklesu kognitivních funkcí u Alzheimerovy choroby.“
Dráha cGAS-STING byla spojena i s dalšími neurodegenerativními onemocněními, jako je amyotrofická laterální skleróza (ALS) [3] a Parkinsonova choroba, stejně jako s mnoha zánětlivými onemocněními, což potenciálně zvyšuje význam zjištění této studie. Bude však zapotřebí dalšího důkladného výzkumu.
Omezení studie a budoucí směřování
Kromě řady silných stránek měla tato studie také několik omezení, kromě již zmíněného použití pouze samic myší. Výzkumníci například nehodnotili kognitivní funkce v pozdějším věku, což mohlo být způsobeno technickými obtížemi spojenými s chovem další kohorty zvířat.
„Teprve začínáme chápat komplexní roli aktivace vrozené imunity v mozku, a to platí zejména pro normální i patologické stárnutí,“ uvedla Thanos. „Pokud dokážeme přesně určit, které buňky a signály tuto aktivaci udržují, budeme v mnohem lepší pozici pro účinný zásah u nemocí.“
„Doufáme, že tato práce nás posune blíže k nalezení bezpečnějších a účinnějších způsobů ochrany stárnoucího mozku, protože existuje naléhavá potřeba léčby, která by mohla zpomalit nebo zabránit poškození neuronů u Alzheimerovy choroby,“ dodal Lukens. „Osvětlení toho, jak STING přispívá k tomuto poškození, nám může pomoci zaměřit se na podobné molekuly a nakonec vyvinout účinné léčebné postupy modifikující onemocnění.“
Literatura
[1] Thanos, J. M., Campbell, O. C., Cowan, M. N., Bruch, K. R., Moore, K. A., Ennerfelt, H. E., … & Lukens, J. R. (2025). STING deletion protects against amyloid β–induced Alzheimer’s disease pathogenesis. Alzheimer’s & Dementia, 21(5), e70305. (Poznámka: Rok publikace 2025 může být v originálním článku uveden jako předběžný.)
[2] Kinney, J. W., Bemiller, S. M., Murtishaw, A. S., Leisgang, A. M., Salazar, A. M., & Lamb, B. T. (2018). Inflammation as a central mechanism in Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 4, 575-590.
[3] Yu, C. H., Davidson, S., Harapas, C. R., Hilton, J. B., Mlodzianoski, M. J., Laohamonthonkul, P., … & Masters, S. L. (2020). TDP-43 triggers mitochondrial DNA release via mPTP to activate cGAS/STING in ALS. Cell, 183(3), 636-649.