Kombinace rapamycinu a trametinibu vykazuje synergický účinek a výrazně prodlužuje život u myší
Nová studie publikovaná v časopise Nature Aging zjistila, že kombinace imunosupresiva rapamycinu a protinádorového léku trametinibu vykazuje synergický účinek a vede k robustnímu prodloužení života u myší.
Přístup cílený na více uzlů v síti vnímání živin
Rapamycin, původně široce používaný jako imunosupresivum u pacientů po transplantaci a také v onkologii, je považován za jeden z nejúčinnějších geroprotektorů – látek chránících před stárnutím. Ve „zlatém standardu“ studií Interventions Testing Program (ITP) prodloužil rapamycin medián délky života u myší o 23 % u samců a 26 % u samic. Rapamycin funguje inhibicí mTOR, klíčového regulátoru vnímání živin. Zjednodušeně řečeno, léčba rapamycinem přesměrovává zdroje těla z růstu na údržbu, mimo jiné zvýšením autofagie, procesu odstraňování buněčného odpadu.
Protein mTOR je součástí větší sítě vnímání živin a rostoucí počet studií naznačuje, že ovlivnění dalších uzlů v této síti může vést k synergickému účinku s rapamycinem. Předchozí úspěchy zahrnují kombinaci rapamycinu a antidiabetika akarbozy, která prodloužila medián délky života o 28 % u samic a o 34 % u samců.
Aktuální studie, jejíž spoluautorkou je renomovaná gerovědkyně Linda Partridge z UCL Institute of Healthy Aging a Max Planck Institute for Biology of Aging, se zaměřila na kombinaci rapamycinu a trametinibu. Trametinib je další onkologický lék, který inhibuje signální dráhu Ras/MEK/ERK, jež je často aktivována u mnoha typů rakoviny. Studie zahrnovala velký vzorek více než 800 myší (100-120 myší každého pohlaví v každé ze čtyř skupin: kontrolní, pouze rapamycin, pouze trametinib a kombinace) a rozsáhlé fenotypové a histologické testování. Léčba začala ve věku 6 měsíců. Zatímco léčba trametinibem byla kontinuální, myši dostávaly rapamycin pouze každý druhý týden, protože předchozí výzkum naznačuje, že je to bezpečnější a stejně účinné jako kontinuální podávání.
Kombinace léků s nejlepšími výsledky
Samotná léčba trametinibem způsobila mírné, ale statisticky významné prodloužení mediánu délky života o 7 % u samic a 10 % u samců. Jedná se o první studii, která prokázala tento lék jako látku prodlužující život u myší, ačkoli předchozí výzkum ukázal účinnost u jiných zvířecích modelů, jako jsou octomilky. Zajímavé je, že lék způsobil masivní 16% prodloužení maximální délky života u samců myší, ale nikoli u samic.
Rapamycin fungoval podle očekávání, zatímco kombinace obou léků přinesla největší efekt: prodloužení mediánu délky života o 35 % u samic a 27 % u samců, a prodloužení maximální délky života o 32 % u samic a 26 % u samců. Maximální délka života byla měřena jako bod, kdy zůstalo naživu pouze 10 % myší.
„Ačkoli neočekáváme podobné prodloužení lidského života, jaké jsme zjistili u myší,“ uvedla Linda Partridge, „doufáme, že léky, které zkoumáme, by mohly lidem pomoci zůstat zdraví a bez nemocí déle v pozdním věku. Další výzkum u lidí v nadcházejících letech nám pomůže objasnit, jak by tyto léky mohly být lidem užitečné a kdo by z nich mohl mít prospěch.“
Zlepšení zdravé délky života a snížení výskytu rakoviny
Kombinovaná léčba také zlepšila různé funkční výsledky. Rapamycin samotný, a ještě více kombinace, udržoval mladistvé elektrické časování srdce tím, že u samců zabránil obvyklému prodloužení QT intervalu, zatímco trametinib pomohl zpomalit věkem podmíněný pokles klidové srdeční frekvence. Všechny léčby mírně podpořily starší samce myší ke spalování více tuku v noci díky zlepšenému respiračnímu kvocientu. Kombinovaná léčba měla značný vliv na zánět snížením hladin prozánětlivých cytokinů a počtu aktivovaných mikroglií (prozánětlivých imunitních buněk) v mozku.
Rakovina je hlavní příčinou úmrtí u laboratorních myší. Jelikož se oba léky používají v onkologii, vědci chtěli zjistit, zda byl efekt prodloužení života způsoben převážně snížením výskytu rakoviny. Pouze kombinovaná léčba významně snížila prevalenci nádorů jater a sleziny (35 % až 45 % ve srovnání s nejméně 60 % u kontrol), což naznačuje, že snížená zátěž rakovinou se podílela na prodloužení života. Přesto většina myší léčených kombinací stále zemřela na rakovinu a jejich výhoda v přežití zůstala i po vyloučení úmrtí na rakovinu z analýzy. To znamená, že ve hře musí být i jiné přínosy.
Rapamycin má známé vedlejší účinky, které zahrnují zvýšenou hladinu glukózy v krvi (hyperglykémie), zvýšený obsah tuku v játrech (lipidóza) a patologii pohlavních žláz. Dobrou zprávou je, že přidání trametinibu tyto příznaky nezhoršilo, ale špatnou zprávou je, že je ani neodstranilo. Rapamycin také způsobil u samic významný posun k tukové hmotě na úkor svalové hmoty.
„Trametinib, zejména v kombinaci s rapamycinem, je dobrým kandidátem pro testování v klinických studiích jako geroprotektor,“ navrhl Sebastian Grönke, další seniorní autor studie. „Doufáme, že naše výsledky budou převzaty ostatními a testovány u lidí. Naším cílem je optimalizovat použití trametinibu u zvířecích modelů.“