Měřit život, ne smrt: Stately Bio a revoluce v pozorování živých buněk
Nedávné spuštění společnosti Stately Bio upozornilo na klíčové úzké místo v regenerativní medicíně: neschopnost monitorovat živé buňky v reálném čase, aniž by došlo k jejich zničení. Po třech letech v utajení se tento měsíc startup z Palo Alto objevil s počátečním financováním 12 milionů dolarů a platformou, která kombinuje strojové učení a pokročilé zobrazování k řešení této dlouhodobé výzvy.
Platforma Stately, poháněná strojovým učením, umožňuje vysoce rozlišení, bezbarvé zobrazování živých buněk – nepřetržité sledování identity, kvality a chování buněk. To umožňuje výzkumníkům pozorovat, jak buňky rostou, dozrávají a reagují na intervence bez genetického nebo chemického značení, a předpokládá se, že to má potenciál urychlit vývojový cyklus pro buněčné terapie.
A vzhledem k tomu, že zakladatel společnosti je bývalým vedoucím oddělení strojového učení ve společnosti Calico, která se zabývá výzkumem stárnutí v rámci Google, má společnost dlouhověkost ve své DNA.
Tradiční dilema a řešení od Stately Bio
Tradičně se vědci zabývající se buněčnými terapiemi potýkali s obtížným kompromisem – buď buňky usmrtit, aby analyzovali jejich vnitřní fungování, nebo se spokojit s méně informativními, nedestruktivními metodami. Stately Bio si klade za cíl odstranit potřebu kompromisu a rané výsledky společnosti jsou slibné. Úspěšně produkují vylepšené buňky, které jsou již zkoumány pro aplikace od screeningu toxicity léků a modelování nemocí až po potenciální terapeutické použití. Frank Li, zakladatel a generální ředitel Stately Bio, vysvětluje:
„Jedna z věcí, která mě opravdu ohromila, byl dopad aplikací technologií, zejména v oblasti počítačového vidění. Existovalo tolik aplikací, kde se ukázalo, že stroje jsou ve skutečnosti schopny dělat věci, které si ani lidé nedokázali představit.“
Odhalování časových trajektorií
Toto poznání se stalo základem Liovy vize pro to, co se nakonec stalo Stately Bio. Jádrem společnosti je technologická platforma postavená na řešení velmi specifické výzvy v biologických vědách: jak studovat živé buňky nedestruktivním způsobem.
„Biologie je studium života a buňky jsou, chcete-li, atomy biologie,“ říká. „Ale technologie, které jsme používali ke studiu buněk, jako je transkriptomika nebo imunofluorescenční barvení, nás často nutí je usmrtit. Takže nakonec studujete mrtvou hmotu.“
Podle Liho nejnovější vývoj v oblasti počítačového vidění znamená, že nyní existuje alternativní možnost. „Pomocí zobrazování se stalo velmi zřejmým, že poprvé můžete udržet buňky naživu a začít odhalovat tyto vysoce dynamické časové trajektorie toho, jak se buňky v průběhu času mění,“ vysvětluje.
Skutečnou výzvou pro Stately nebyl zobrazovací hardware – mikroskopy a senzory jsou již dlouho schopné pořizovat biologické snímky ve vysokém rozlišení – ale spíše software potřebný k jejich analýze.
„Potřebovali jsme být schopni automaticky a kvantifikovatelně vyčlenit relevantní signály,“ říká. „A tam se skutečně začala rozvíjet technologická základna pro společnost. Doufáme, že vybudujeme budoucnost, kde dominantním paradigmatem medicíny bude léčení těla pomocí regenerativní medicíny. Budoucnost, kde se nebudeme jen snažit léčit příznaky – budeme se snažit zlepšit a opravit poškození, které se nahromadilo v našich tělech a orgánech.“
Éra fenomiky
Poté, co tým ve Stately Bio strávil několik let budováním své základní technologie, zaměřil svou pozornost na naléhavé úzké místo v oblasti buněčné terapie: pochopení, jak kontrolovat a řídit transformaci kmenových buněk do specifických, „terapeuticky užitečných“ typů buněk.
„Kmenové buňky mají potenciál stát se všemi typy buněk lidského těla,“ říká Li. „Ale z různých technických důvodů nejsou dobrými přímými terapeutickými kandidáty. Skutečná hodnota spočívá v diferencovaných buňkách – buňkách, kterými se kmenové buňky mohou stát – ale současné metody pro produkci těchto následných buněk jsou neúčinné a obtížně škálovatelné. To je tedy klíčové úzké místo, které doufáme, že budeme schopni odemknout pomocí naší technologie.“
Li věří, že technologie Stately má potenciál umožnit změnu paradigmatu, kterou přirovnává k vzestupu genomiky v 20. letech 21. století.
„Rád bych, aby se 20. léta 21. století stala érou fenomiky, kde začneme přímo zkoumat fenotypy pomocí nedestruktivního zobrazování,“ říká. „Být schopen posoudit biologické systémy v kterémkoli daném okamžiku, ale také to, jak se vyvíjejí v průběhu času, aniž by bylo nutné investovat značné množství času, peněz a práce, které jsou obvykle potřeba k provádění těchto studií.“
Potenciál částečného přeprogramování
Li nakonec vidí Stately jako umožnění nového druhu biologie – takové, která zachycuje časovou povahu života. Pochopení, jak buňky reagují na signály v průběhu času, je klíčové, zejména při diferenciaci kmenových buněk.
„Biologie je život – je dynamická,“ říká. „Stejný signál aplikovaný o 24 hodin později může vést buňku k opačným osudům, takže kdy a jak dlouho aplikujete signály, jsou neuvěřitelně důležité faktory, které je třeba zvážit. Vnímáme se jako odemykající tento časový rozměr.“
Zatímco Stately se v současné době zaměřuje na forward diferenciaci – transformaci kmenových buněk na zralé, funkční typy buněk – Li naznačuje, že stejná technologie by mohla být použita i v opačném směru: částečné buněčné přeprogramování.
„Vsadil bych se, že existují dobré signály, které bychom byli schopni odhalit z kampaní částečného přeprogramování,“ říká. „Tyto aplikace by mohly sloužit jako užitečné srovnávací body pro studie související s dlouhověkostí, zejména ty, které jsou zaměřeny na zvrácení buněčného stárnutí. To samozřejmě spočívá na určitých hypotézách o dopadu těchto intervencí na dlouhověkost a stárnutí. Ale z technologického hlediska jsou to skutečně dvě strany téže mince.“
Překonání dogmatu
Pionýrská nová metodika samozřejmě znamená zpochybňování zakořeněných způsobů myšlení, zejména v biologii, kde zobrazování tradičně hrálo vedlejší roli ve srovnání s invazivnějšími, molekulárními technikami.
„Velkou myšlenkou za Stately je tato téměř heretická myšlenka, že můžete skutečně studovat biologii pouze pomocí zobrazovacích výstupů – to není přijaté dogma,“ říká Li.
K překonání jakékoli skepse se společnost zaměřila na ověřování svých modelů prostřednictvím přísných interních studií a externích spoluprací.
„Provedli jsme spoustu interních prací, abychom porovnali a ověřili naši technologii s různými způsoby zjišťování skutečné pravdy,“ říká Li. „Zaznamenali jsme extrémně vysokou shodu mezi našimi kvantifikacemi a specifickými markery, které lze posoudit pomocí zavedených zobrazovacích metod, jako je imunofluorescenční barvení.“
Zatímco technologie Stately nabízí jasné výhody z hlediska efektivity – úsporu času, práce a nákladů – také odemyká potenciál pro vědecké objevy, které byly dříve nedosažitelné.
„Část efektivity je klíčová a umožňuje vše ostatní,“ říká Li a uvádí příklad, jak byla platforma interně použita ke zlepšení protokolů diferenciace kmenových buněk pro hepatocyty, neboli jaterní buňky. „Byli jsme schopni vzít stávající nejmodernější diferenciační protokol a pomocí našich modelů strojového učení k předpovědi zrání hepatocytů přímo z obrazu můžeme ve skutečnosti provádět tyto druhy screeningů mnohem efektivněji, ve větším měřítku a mnohem rychleji.“
Výsledky byly přesvědčivé. Ve funkčních testech používaných k ověření zralosti a výkonnosti jaterních buněk vykazovaly aktualizované protokoly společnosti zlepšení v rozmezí od 3x do 10x oproti současnému standardu.
„Je to ověření této strategie budování nástrojů, které nám umožní odemknout novou vědu,“ říká Li. „Nezlepšujeme jen to, jak se měří biologie – redefinujeme to, co je možné.“