Pohyblivé genetické elementy a stárnutí: Propojení příčin a následků
Významná část genomu savců je tvořena takzvanými transponovatelnými elementy (TE). Tyto sekvence, často pozůstatky dávných virových infekcí, si někdy zachovávají schopnost unášet buněčný mechanismus genové exprese k vlastnímu kopírování nebo k vytváření virových částic, které mohou vyprovokovat vrozenou imunitní reakci. V mládí jsou transponovatelné elementy potlačeny; oblasti genomu, které je obsahují, jsou složeny a opatřeny epigenetickými modifikacemi, které zajišťují, že tyto oblasti jsou nepřístupné proteinové mašinérii, která provádí transkripci sekvencí do RNA. Epigenetické změny, které nastávají s věkem, tuto situaci zhoršují – sekvence transponovatelných elementů se rozvinou a stanou se přístupnými a aktivními. Předpokládá se, že to způsobuje záněty a genetické poškození, což přispívá k degenerativnímu stárnutí v dosud ne zcela objasněné míře.
Nedávná přehledová studie se zaměřila na vztah mezi aktivitou transponovatelných elementů a stárnutím. Není to zdaleka přímočarý vztah. Aktivita transponovatelných elementů se nezdá být prvotní příčinou stárnutí, jelikož se objevuje až po epigenetických změnách charakteristických pro stárnutí a neobjeví se bez těchto změn. Nicméně lze argumentovat pro řadu možných obousměrných interakcí mezi aktivací transponovatelných elementů a dalšími mechanismy a výsledky stárnutí. Jakýkoli rušivý vliv na buňky, který vede k epigenetické dysregulaci a odhalení transponovatelných elementů, může být zase urychlen aktivitou transponovatelných elementů, zejména prostřednictvím zánětlivých signálů vyplývajících z vrozených imunitních reakcí.
Teorie stárnutí a role transponovatelných elementů
Moderní teorie stárnutí se dělí do dvou hlavních kategorií: model chyby/poškození a programovaný model. Model chyby/poškození předpokládá, že stárnutí je primárně výsledkem akumulace buněčného a molekulárního poškození v průběhu času. Tato teorie zdůrazňuje, že environmentální faktory, životní styl a metabolické procesy přispívají k tomuto poškození. Naproti tomu programovaný model vnímá stárnutí jako inherentní a podstatnou součást životního cyklu, řízenou genetickými a hormonálními mechanismy, spíše než pouhý důsledek nahromaděného poškození v průběhu času.
Pokroky v technikách sekvenování celého genomu umožnily studium genetických mechanismů zapojených do stárnutí. Mezi různými genomickými složkami byly transponovatelné elementy (TE) opakovaně spojovány se stárnutím kvůli jejich schopnosti generovat mutace s potenciálem narušit normální buněčné funkce. TE jsou opakující se sekvence DNA schopné pohybu (transpozice) uvnitř genomu, které se běžně klasifikují do dvou hlavních tříd na základě jejich mechanismu transpozice. Elementy třídy I, neboli retrotranspozony, transponují prostřednictvím RNA meziproduktu mechanismem „kopírovat a vložit“. Naproti tomu elementy třídy II, neboli DNA transpozony, se pohybují pomocí DNA meziproduktu a typicky se řídí mechanismem „vyjmout a vložit“.
TE jsou přítomny prakticky ve všech eukaryotických a prokaryotických genomech a obvykle představují značnou část genomů, ačkoli jejich hojnost se u jednotlivých druhů značně liší. Díky své mobilní a repetitivní povaze jsou TE zdrojem genomové variability. Přerušení a inzerce DNA spojené s transpozičními událostmi vedou k zjevným změnám genomu. Důsledky exprese a mobilizace TE mohou mít také široké účinky, měnící genovou expresi a strukturu, dynamiku chromozomů, stejně jako epigenetickou krajinu genomu.
Myšlenka, že TE mohou přispívat k procesům stárnutí prostřednictvím mutací (spojených s teorií stárnutí založenou na chybách/poškození), byla poprvé navržena v 80. letech 20. století. Na stejné myšlence navazuje transpozonový model stárnutí, zavedený v roce 1990, který postuluje, že exponenciální nárůst počtu kopií TE v průběhu času by mohl nakonec usmrtit buňku nebo organismus inaktivací esenciálních genů. Skutečně, aktivace TE byla prokázána jako ovlivňující délku života spojenou s poškozením DNA u několika organismů, jako jsou octomilky a myši. Podobně byla aktivace TE nedávno spojena s neurodegenerativními, autoimunitními a rakovinnými onemocněními, které zase mohou ovlivnit délku života organismu.
Regulace a narušení aktivace transponovatelných elementů
Pro zmírnění škodlivých účinků souvisejících s TE je aktivita TE (exprese a/nebo transpozice) normálně potlačována epigenetickými mechanismy, které mohou zahrnovat metylaci DNA, modifikace histonů a/nebo produkci malých RNA. Stárnutí narušuje tyto mechanismy umlčování TE, čímž zvyšuje jejich aktivitu. Příklady toho byly zdokumentovány u několika organismů, kde se exprese TE a někdy i transpozice TE zvyšovaly s věkem v různých somatických tkáních. V této přehledové studii autoři prozkoumávají současnou literaturu, která dokazuje, že aktivita TE může být spojena jak s příčinami, tak s důsledky stárnutí, což vede ke komplexnější hypotéze ohledně role TE v procesech stárnutí.
Tato studie naznačuje, že i když transponovatelné elementy nejsou primární příčinou stárnutí, jejich aktivace v důsledku epigenetických změn s věkem může významně přispívat k dalším mechanismům stárnutí, jako je zánět a genetické poškození. Pochopení těchto komplexních interakcí je klíčové pro budoucí výzkum a vývoj strategií pro zdravé stárnutí.
Odkaz na původní studii: https://doi.org/10.1093/gbe/evaf088