Omezení metioninu ve stravě a jeho vliv na zdravé stárnutí: Nová studie na myších
V nedávné studii vědci zkoumali, jak omezení dietního metioninu a inhibice dráhy degradace tyrosinu ovlivňuje délku zdravého života u stárnoucích myší. Zatímco ovlivnění tyrosinu neprokázalo žádné výhody, omezení metioninu zlepšilo mnoho, i když ne všechna, měření zdravého života, včetně křehkosti, patologického zatížení nemocemi a neuromuskulární funkce [1].
Stárnutí metabolismu a jeho souvislosti
Změny v metabolismu doprovázejí stárnutí a jsou spojeny s mnoha chorobami souvisejícími s věkem. Reprogramování metabolismu do jeho mladistvého stavu by mohlo pomoci zmírnit příznaky a symptomy stárnutí, nebo dokonce některé jeho aspekty zvrátit. Autoři této studie se zaměřili na dvě metabolické dráhy, které jsou při stárnutí deregulovány: metabolismus metioninu a dráhu degradace tyrosinu.
Metionin je důležitý metabolit, neboť je iniciační aminokyselinou během syntézy proteinů. Zlepšení metabolismu metioninu prokázalo pozitivní účinky na délku zdravého života a délku života u modelových organismů, jako jsou octomilky, hlodavci a lidské buněčné linie [2-4]. Přesto nebyla role omezení metioninu zahájeného v pozdním věku dostatečně prozkoumána.
Podobně předchozí výzkum na octomilkách naznačil zvýšené hladiny enzymů v dráze degradace tyrosinu během stárnutí, ale hladiny tyrosinu a tyrosinem odvozených neurotransmiterů klesají. Snížení hladin těchto enzymů vede k pozitivním účinkům na délku zdravého života a délku života u octomilek a červů [5, 6]. Nicméně u stárnoucích myší podobný výzkum chybí.
Metabolické intervence a jejich výsledky
Ve skupině stárnoucích (18měsíčních) myší vědci buď omezili metionin snížením koncentrace metioninu ve stravě z 0,86 % (jako podíl bílkovin) na 0,17 %, nebo inhibovali dráhu degradace tyrosinu pomocí nitisinonu, sloučeniny, která zvyšuje cirkulující hladiny tyrosinu. Tato šestiměsíční intervence měla za cíl otestovat délku zdravého života.
Nepřekvapivě, kontrolní skupina mladých myší během experimentu přibírala na váze, zatímco stárnoucí myši s omezeným metioninem hubly na úroveň podobnou mladým myším na začátku experimentu, se silnějším účinkem pozorovaným u samců. Úbytek hmotnosti u stárnoucích myší byl způsoben ztrátou tukové hmoty, ale jejich beztuková hmota se zvýšila. Žádný účinek nitisinonu nebyl pozorován.
Po dvou týdnech léčby vědci testovali krevní plazmu, aby zjistili, zda tyto léčby skutečně ovlivňují hladiny metioninu a tyrosinu. Ve srovnání s mladými myšmi byly hladiny metioninu u stárnoucích myší zvýšeny, ale pouze u samců, což by mohlo naznačovat, proč samci zaznamenali silnější účinek omezení metioninu na úbytek hmotnosti. Dietní omezení metioninu vedlo ke snížení plazmatických hladin metioninu u samců i samic ve srovnání se stárnoucími zvířaty stejného pohlaví. Kromě toho dietní omezení metioninu zlepšilo hormonální markery metabolického zdraví u samců myší.
Hladiny tyrosinu se mezi mladými a starými myšmi významně nelišily. Inhibice dráhy degradace tyrosinu zvýšila plazmatické hladiny tyrosinu, ale neovlivnila hormonální markery.
Zlepšení fyzického zdraví
Zatímco testování molekulárních markerů je důležité pro pochopení účinků, úspěšná léčba musí zlepšit kvalitu života u stárnoucího organismu. K posouzení tohoto vědci provedli několik testů na těchto myších na počátku a po šesti měsících léčby.
Pro široký pohled na délku zdravého života vědci posoudili skóre patologického zatížení orgánů spolu s indexem křehkosti, který zahrnuje 26 různých hodnocení a může se zabývat „účinkem léčby na různé aspekty délky zdravého života a předpovídat délku života a účinnost intervencí prodlužujících život až rok dopředu“.
Vědci zaznamenali větší křehkost a vyšší skóre patologického zatížení nemocemi u starších zvířat. Křehkost byla významně snížena u stárnoucích zvířat, u nichž byl metionin omezen, zatímco strava s omezeným metioninem zvrátila zatížení nemocemi u samic myší na úroveň mladých (10měsíčních) myší.
Ve srovnání se starými, normálně krmenými myšmi, omezení metioninu zlepšilo neuromuskulární funkci u stárnoucích myší, měřeno koordinací, rovnováhou, sílou úchopu a časem stráveným průzkumnou aktivitou.
Stárnoucí zvířata na stravě s omezeným metioninem měla také zlepšené plicní funkce ve srovnání s jejich stárnoucími, normálně krmenými protějšky. Nicméně, jasnost vidění, krátkodobá prostorová pracovní paměť, kardiovaskulární funkce, ztráta sluchu související s věkem nebo zvětšená prostata nebyly v této skupině zlepšeny.
Ve skupině léčené nitisinonem nebyly zaznamenány žádné změny v žádném z těchto měření, ačkoli vědci potvrdili dostatečnou inhibici dráhy degradace tyrosinu. To je v kontrastu s dříve pozorovaným prodloužením života u octomilek po inhibici této dráhy. V této studii byl účinek ještě podstatnější, když byla inhibice dráhy degradace tyrosinu neuronově specifická [5]. Pro budoucí studie vědci navrhují inhibici dráhy degradace tyrosinu v myších neuronech nebo použití různých koncentrací léčiva.
Metabolismus a kognice
Předchozí výzkum spojoval metionin se změnami v kognitivním zdraví souvisejícími s věkem. Proto se tito vědci zaměřili na zjištění, zda dietní omezení metioninu může snížit ukládání amyloidního plaku. Použili stárnoucí geneticky modifikované myši, které vykazují mnoho rysů lidské Alzheimerovy choroby.
Po měření více biomarkerů vědci zaznamenali zlepšení renálních a neuromuskulárních funkcí u stárnoucích myší, které podstoupily šestiměsíční omezení metioninu, ale nepozorovali významný účinek na plazmatické hladiny amyloidu. Naopak to zvýšilo hladiny nerozpustných (intracelulárních) amyloidních mozkových depozit.
Autoři studie naznačují, že k dosažení příznivých účinků musí být hladiny metioninu v určitém rozmezí koncentrací, a příliš vysoké nebo příliš nízké hladiny by neměly plně prospěšné účinky a mohly by dokonce způsobit více problémů.
Přetrvávající biologické stárnutí
Protože vědci zjistili, že došlo ke zlepšení délky zdravého života, použili epigenetické hodiny k určení, zda zvířata byla biologicky mladší. Nicméně myši na dietě s omezeným metioninem nevykazovaly významné epigenetické změny ve srovnání se stárnoucími kontrolami.
Tyto překvapivé výsledky přiměly vědce k analýze lidských krevních vzorků z klinické studie. Během této dvojitě zaslepené osmitýdenní studie účastníci dostávali buď nízké, nebo vysoké množství sírových aminokyselin (metionin a cystein). Výsledky byly podobné těm získaným u myší, bez významných účinků na biologický věk.
Vědci navrhli několik důvodů pro tuto absenci epigenetických změn. Zaprvé, epigenetické hodiny mohou mít vyšší citlivost na prodloužení délky života než na zlepšení délky zdravého života. Jelikož tento experiment zahájil omezení metioninu v pozdním věku, nemusí to vést ke zvýšení délky života, ale délka života nebyla v této studii měřena.
Zadruhé, jelikož mnoho epigenetických hodin je sestaveno z krevních vzorků, nemusí zachytit prospěšné změny v jednotlivých orgánech, jako je svalstvo, jak bylo pozorováno v této studii.
Zatřetí, metionin je základním stavebním kamenem metabolitu, který dodává methylové skupiny pro metyltransferázy, které mohou metylovat DNA. Je možné, že nižší hladiny dietního metioninu mohou ovlivnit tento proces, čímž naruší měření epigenetických hodin, které se spoléhají na vzorce metylace DNA.
Celkově tato studie zjistila, že dietní omezení metioninu, i když je zahájeno v pozdějším věku, může prospět délce zdravého života u myší. Klinické studie jsou nezbytné k ověření, zda se tyto přínosy projeví i u lidí.
Literatura:
[1] Hernández-Arciga, U., Stamenkovic, C., Yadav, S., Nicoletti, C., Albalawy, W. N., Al Hammood, F., Gonzalez, T. F., Naikwadi, M. U., Graham, A., Smarz, C., Little, G. J., Williams, S. G., McMahon, B., Sipula, I. J., Vandevender, A. M., Chuan, B., Cooke, D., Pinto, A. F. M., Flores, L. C., Hartman, H. L., … Parkhitko, A. A. (2025). Dietary methionine restriction started late in life promotes healthy aging in a sex-specific manner. Science advances, 11(16), eads1532.
[2] Parkhitko, A. A., Wang, L., Filine, E., Jouandin, P., Leshchiner, D., Binari, R., Asara, J. M., Rabinowitz, J. D., & Perrimon, N. (2021). A genetic model of methionine restriction extends Drosophila health- and lifespan. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 118(40), e2110387118.
[3] Kozieł, R., Ruckenstuhl, C., Albertini, E., Neuhaus, M., Netzberger, C., Bust, M., Madeo, F., Wiesner, R. J., & Jansen-Dürr, P. (2014). Methionine restriction slows down senescence in human diploid fibroblasts. Aging cell, 13(6), 1038–1048.
[4] Orentreich, N., Matias, J. R., DeFelice, A., & Zimmerman, J. A. (1993). Low methionine ingestion by rats extends life span. The Journal of nutrition, 123(2), 269–274.
[5] Parkhitko, A. A., Ramesh, D., Wang, L., Leshchiner, D., Filine, E., Binari, R., Olsen, A. L., Asara, J. M., Cracan, V., Rabinowitz, J. D., Brockmann, A., & Perrimon, N. (2020). Downregulation of the tyrosine degradation pathway extends Drosophila lifespan. eLife, 9, e58053.
[6] Ferguson, A. A., Roy, S., Kormanik, K. N., Kim, Y., Dumas, K. J., Ritov, V. B., Matern, D., Hu, P. J., & Fisher, A. L. (2013). TATN-1 mutations reveal a novel role for tyrosine as a metabolic signal that influences developmental decisions and longevity in Caenorhabditis elegans. PLoS genetics, 9(12), e1004020.