Novinky ve výzkumu stárnutí: Protein SQSTM1/p62 a jeho role ve stárnutí kůže a buněčné senescenci
Protein SQSTM1, známý také jako P62, hraje klíčovou roli v procesu autofagie, důležitého mechanismu reakce na stres, který pomáhá recyklovat poškozené buněčné materiály. Jakmile je protein nebo struktura označena molekulou ubikvitinu, SQSTM1 se na ni naváže a podílí se na složitém procesu transportu do lysozomu, kde může být rozložena. Nedostatek SQSTM1 proto narušuje autofagii, zatímco vyšší hladiny SQSTM1 mohou vést k účinnější autofagii. To může ovlivnit rychlost stárnutí, což dokládají četné intervence, které zpomalují stárnutí a zároveň posilují autofagii. V několika takových případech, například u omezení kalorií, bylo prokázáno, že autofagie je nezbytná pro zpomalení stárnutí. Bohužel tato třída přístupů k léčbě stárnutí má mnohem větší vliv na délku života u krátkověkých druhů než u dlouhověkých, jako je člověk.
V nedávném otevřeném článku vědci přezkoumávají biochemické procesy bezprostředně související se SQSTM1 a autofagií, se zvláštním zaměřením na buněčnou senescenci a stárnutí kůže. Senescentní buňky se hromadí ve stárnoucí tkáni a generují zánětlivé signály, které narušují strukturu a funkci tkáně. Účinnější autofagie se zdá pomáhat odolávat vstupu do senescentního stavu, a tak může v zásadě časem do určité míry snížit zátěž senescentních buněk ve stárnoucí tkáni, za předpokladu, že imunitní systém je dostatečně kompetentní, aby dohnal svůj úkol ničit senescentní buňky. Klinické studie na lidech, které by tento bod přesvědčivě prokázaly a kvantifikovaly velikost přínosů, zůstávají aspirací, a to i pro velmi dobře zavedené léky, jako je rapamycin.
Nové objevy v souvislosti SQSTM1/p62 a stárnutím kůže
Studie s názvem „SQSTM1/p62 Orchestrates Skin Aging via USP7 Degradation“ se podrobněji zabývá mechanismy, kterými SQSTM1/p62 ovlivňuje stárnutí kůže a buněčnou senescenci.
USP7 reguluje intracelulární proteinovou homeostázu prostřednictvím selektivní degradace substrátu. Hraje klíčovou roli v kontrole buněčného cyklu, senescenci a rakovině interakcí s různými cílovými proteiny. Sequestosome1 (SQSTM1 nebo p62), dále jen p62, receptor pro autofagii, je spojován se stárnutím a chorobami souvisejícími s věkem, včetně neurodegenerace, infekcí, rakoviny a stavů souvisejících s oxidačním stresem. Nedostatek p62 je spojen s kratší délkou života, zvýšeným oxidačním stresem, synaptickými deficiencemi a zhoršením paměti. Interakcí s GATA4 p62 podporuje selektivní autofagickou degradaci a inhibuje buněčnou senescenci.
V dermisu fibroblasty regulují expresi kolagenu a udržují integritu kůže. Senescentní fibroblasty však přispívají k ztenčení dermis, zvýšené tvorbě vrásek a ochabování kůže. Keratinocyty hrají také klíčovou roli při utváření senescentního mikroprostředí kůže, včetně udržování dermoepidermální junkce a sekrece faktorů senescence-asociovaného sekrečního fenotypu (SASP). Je pozoruhodné, že senescentní keratinocyty vykazují obohacení složek SASP, včetně prozánětlivých cytokinů a proteáz. Následný pokles buněčného a tkáňového regeneračního potenciálu je zapojen do progrese stárnutí kůže. Přesné mechanismy, kterými p62 reguluje keratinocyty při stárnutí kůže, však byly dosud neznámé.
V této studii vědci zkoumali funkci p62 a potenciální mechanismy při stárnutí kůže a buněčné senescenci. Identifikovali p62 jako negativní regulátor při stárnutí kůže a v senescentních keratinocytech. Zejména exprese p62 je snížena v senescentních buňkách a stárnoucí kůži u lidí i myší. Bylo zjištěno, že deplece p62 v epidermis je pozitivně spojena s urychleným stárnutím a zahájením SASP. Mechanisticky p62 inhibuje akumulaci USP7 během indukce senescence orchestrací jeho degradace prostřednictvím specifických vazebných interakcí. Důležité je, že tato studie, podle autorů, poprvé prokazuje, že p62 hraje kritickou roli a reguluje specifické mechanismy při stárnutí kůže a buněčné senescenci.
Tento výzkum nám poskytuje hlubší vhled do složitých molekulárních procesů, které se podílejí na stárnutí, a otevírá nové možnosti pro budoucí terapeutické strategie zaměřené na udržení zdraví a vitality kůže. Jaké další překvapivé role molekulárních regulátorů stárnutí myslíte, že vědci v budoucnu odhalí?
Odkaz na zdrojový článek: https://doi.org/10.1111/acel.70078