Dva nové znaky stárnutí a personalizovaná medicína budoucnosti
Tým zabývající se znaky stárnutí se vrátil s novou publikací v časopise Cell. Tentokrát se podrobně věnují tomu, jak by budoucí metody boje proti stárnutí mohly být vysoce personalizované.
Další dva znaky stárnutí?
V původní a hojně citované práci z roku 2013 [1] popsali Dr. López-Otín a jeho kolegové devět znaků stárnutí. V jejich aktualizaci z roku 2023 [2] byly přidány další tři, což odráželo pokrok v poznání této problematiky. Nyní autoři přidávají dva další, čímž se celkový počet zvyšuje na čtrnáct. Jedná se o změny v extracelulární matrix (ECM), u kterých je dobře zdokumentováno, že s věkem nastávají [3], a psychosociální izolaci, která je jak příčinou, tak důsledkem oslabení mentálních a fyzických funkcí souvisejícího s věkem [4].
Nicméně tato práce upozorňuje na zásadní omezení konceptu znaků stárnutí, přičemž jedním z největších je jejich silná vzájemná provázanost. Autoři uvádějí příklad obnovení autofagie, která napomáhá genomové stabilitě, obnovuje mitochondriální funkci, zlepšuje funkci střevní bariéry a snižuje zánět. Podobné jsou i následné účinky eliminace senescentních buněk. Proto o znacích stárnutí hovoří jako o „vstupních bodech“, které mohou vědci využít k útoku na stárnutí z více stran.
Autoři také vyjadřují politování nad obtížností použití jednotlivých znaků stárnutí jako biomarkerů. Kvůli heterogenitě senescentních buněk jsou pro jejich měření užitečné pouze detailní „omické“ techniky, a totéž platí pro zánět a střevní dysbiózu. V současnosti neexistuje žádný zavedený způsob, jak měřit autofagii celého organismu. Tato nedostatečná standardizace ztěžuje zajištění kontinuity mezi experimenty.
Gerosupresory versus gerogeny
Vzhledem k obtížnosti využití znaků stárnutí jako diagnostických nástrojů nabízejí vědci zcela odlišnou metodu hodnocení stárnutí: metodu zaměřenou na geny [5]. Tato metoda umožňuje přesnější hodnocení a není závislá na molekulárních drahách.
Autoři poukazují na to, že tyto geny se nevyvinuly proto, aby podporovaly nebo potlačovaly stárnutí; spíše funkce, které vykonávají, mají následné důsledky vedoucí k dlouhověkosti nebo naopak ke zkrácení života. Některé z těchto genů jsou dobře známé, jako například varianty APOE spojené s Alzheimerovou chorobou nebo její prevencí [6] a mutace genu pro lamin A vedoucí k progerii [7]. Nicméně mnoho genetických mutací může stárnutí nějakým způsobem urychlit. Aby byl gen definován jako gerogen (gen urychlující stárnutí) nebo gerosupresor (gen potlačující stárnutí), musí být spojen s lidským stárnutím a zároveň musí mít prokazatelné účinky při intervencích ve studiích na zvířatech. V ideálním případě bude potvrzení získáno po otestování těchto léčebných postupů v klinických studiích na lidech.
Autoři také vyjadřují naději, že obrovské množství dat z biomarkerů bude moci být funkčně vyhodnoceno pomocí systémů umělé inteligence (AI) [8]. Tato data zahrnují epigenetické hodiny a mnoho „omických“ dat, včetně hodnocení poměrů buněk, mikrobiomů, plazmatických proteinů a metabolismu. Není známo, zda algoritmus trénovaný na těchto obrovských souborech dat bude lepší než fundamentální biologie při identifikaci a hodnocení molekulárních cílů; nicméně může být bezprostředně užitečnější při diagnostice účinků stávajících léků a různých léků, které jsou v současné době v klinických studiích.
Stárnutí navíc nemusí vždy postihovat celé tělo současně. Autoři popisují fenomén lokalizovaného stárnutí, kdy jednotlivé orgány stárnou rychleji než zbytek těla, což zvyšuje riziko úmrtí u jinak obecně zdravých lidí [9]. Diskutují také o „ageotypech“, molekulárních podpisech, které popisují, jak někdo stárne [10], ačkoli tyto ageotypy nejsou v současnosti dobře definovány. Budoucí analýza řízená umělou inteligencí by mohla tento fenomén lépe popsat.
Zavedení precizní geromedicíny do klinické praxe
Autoři navrhují trojstrannou strategii pro hodnocení a léčbu stárnutí na individuální úrovni. První je použití přístupu systémové biologie, využívajícího kompletní sadu „omických“ technologií a klinických hodnocení s cílem navrhnout specifické léčebné postupy. Druhá je včasné odhalení a léčba předčasného stárnutí („předčasných poruch“) ještě před rozvojem klinické patologie. Třetí je využití analýzy biomarkerů k včasnému odhalení specifických problémů, jako je rakovina a blokády cév.
Je zřejmé, že velká část tohoto hodnocení a prevence je již dnes součástí běžné klinické praxe; nicméně taková diagnostika a léčba jsou často prováděny specialisty v jednotlivých oblastech, spíše než na základě systémových hodnocení. Autoři také důrazně odlišují svůj systémový přístup od „klinik dlouhověkosti“, které často nabízejí neověřené terapie. Namísto toho tvrdí, že „klinika dlouhověkosti“ by měla být součástí nemocnice a spoléhat se výhradně na léčebné postupy a diagnostiku, které jsou podloženy důkazy a nebudou pro pacienty škodlivé.
Autoři také navrhují metodu, jak by tento přístup mohl být schválen regulačními orgány. Navrhují, aby vedle kontrolní skupiny, která by dostávala současný standard lékařské péče, měli zdraví lidé přístup k péči, která využívá individualizovanou multi-omiku a intervence, z nichž některé jsou nemedicínské povahy (jako je strava a cvičení). Hodnoticími kritérii by byly kvantifikovatelné rozdíly v biomarkerech stárnutí. Je jasné, že taková studie by byla extrémně nákladná, což autoři uznávají a navrhují, aby byla provedena s využitím zdrojů z více zemí.
V konečném důsledku se jedná o plán a návrh na aktualizaci stávajícího lékařského rámce pomocí technologického pokroku, který může prodloužit zdravou délku života pacientů. Pokud budou moci být „omické“ přístupy zavedeny do klinické praxe a široce přijaty lékaři, může být snazší a proveditelnější, aby se k veřejnosti dostaly funkční intervence proti stárnutí.
Literatura:
[1] López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194-1217. [2] López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell, 186(2), 243-278. [3] Mavrogonatou, E., Papadopoulou, A., Pratsinis, H., & Kletsas, D. (2023). Senescence-associated alterations in the extracellular matrix: deciphering their role in the regulation of cellular function. American Journal of Physiology-Cell Physiology, 325(3), C633-C647. [4] López-Otín, C., & Kroemer, G. (2024). The missing hallmark of health: psychosocial adaptation. Cell stress, 8, 21. [5] López-Otín, C., Maier, A. B., & Kroemer, G. (2024). Gerogenes and gerosuppression: the pillars of precision geromedicine. Cell Research, 34(7), 463-466. [6] Neel, J. V. (1962). Diabetes mellitus: a “thrifty” genotype rendered detrimental by “progress”?. American journal of human genetics, 14(4), 353. [7] Gordon, L. B., Rothman, F. G., López-Otín, C., & Misteli, T. (2014). Progeria: a paradigm for translational medicine. Cell, 156(3), 400-407. [8] Biomarkers of Aging Consortium, Herzog, C. M., Goeminne, L. J., Poganik, J. R., Barzilai, N., Belsky, D. W., … & Gladyshev, V. N. (2024). Challenges and recommendations for the translation of biomarkers of aging. Nature Aging, 4(10), 1372-1383. [9] Oh, H. S. H., Rutledge, J., Nachun, D., Pálovics, R., Abiose, O., Moran-Losada, P., … & Wyss-Coray, T. (2023). Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease. Nature, 624(7990), 164-172. [10] Ahadi, S., Zhou, W., Schüssler-Fiorenza Rose, S. M., Sailani, M. R., Contrepois, K., Avina, M., … & Snyder, M. (2020). Personal aging markers and ageotypes revealed by deep longitudinal profiling. Nature medicine, 26(1), 83-90.