Apigenin: Přírodní látka s omlazujícími a protinádorovými účinky
Výzkum přírodní knihovny sloučenin odhalil senomorfní vlastnosti apigeninu. Tento přírodní flavonoid také prokázal omlazující účinky na mnoho molekulárních znaků souvisejících se stárnutím, stejně jako na fyzickou a kognitivní výkonnost. Navíc má příznivý vliv na léčbu rakoviny u myší a buněk.
Léky pro staré buňky
Senoterapeutika jsou léčiva, která prokázala přínosy pro zdraví a délku života u zvířat i lidí. Lze je rozdělit na senolytika, která zabíjejí senescentní buňky, a senomorfika, která potlačují prozánětlivý sekretorický fenotyp spojený se stárnutím (SASP) senescentních buněk. Některé látky mohou mít obě aktivity a jejich účinek se může lišit v závislosti na kontextu nebo dávce.
Autoři studie diskutují o neefektivnosti současného vývoje léčiv a domnívají se, že změna účelu stávajících léků může být účinnou strategií, jak překonat některé problémy spojené s vývojem nových léčiv. Při hledání kandidátů na změnu účelu testovali knihovnu 66 přírodních léčivých látek pocházejících z rostlin a mikroorganismů. Zkoumali účinek těchto přírodních metabolitů na primární lidské stromální buňky prostaty, u kterých byla navozena senescence.
Tento screening neidentifikoval nová senolytika, ale odhalil některé potenciální senomorfní látky: rutin, resveratrol a apigenin. Tato studie se zaměřuje na apigenin, přírodní flavonoid nacházející se v ovoci a zelenině, který vykazuje antioxidační, protizánětlivé, antivirové a protirakovinné vlastnosti.
Snížení zánětu
Počáteční screening se zaměřil na jeden faktor SASP, proto vědci provedli hlubší analýzu, aby prozkoumali vliv apigeninu na senescenci. Nejprve v buněčné studii zjistili, že léčba apigeninem neovlivnila biomarkery senescence. Na druhou stranu snížila prozánětlivé cytokiny a chemokiny spolu s mnoha faktory SASP, které jsou při senescenci zvýšeně exprimovány. Tyto účinky jsou nezávislé na typu senescence nebo typu orgánu.
Vědci se snažili pochopit molekulární mechanismus účinku apigeninu. Za tímto účelem zkoumali, jak apigenin narušuje molekulární dráhy v senescentních buňkách. Vysvětlují, že aktivace SASP začíná translokací ATM do cytoplazmy, což vede k aktivaci TAK1. To má za následek aktivaci p38MAPK, následovanou zapojením dráhy PI3K/Akt/mTOR.
Zjistili, že apigenin neovlivňuje kroky ATM a TAK1 v této dráze, ale další komponenty již ovlivněny byly, což naznačuje, že cíle apigeninu jsou downstream od ATM a TAK1, ale upstream od p38MAPK a PI3K/Akt/mTOR.
Poté pomocí bioinformatických nástrojů a buněčné analýzy proteinových profilů hledali proteiny, které by mohly interagovat jak s ATM, tak s p38MAPK. Mezi 19 identifikovanými molekulami se rozhodli zaměřit na HSPA8.
HSPA8 je členem rodiny proteinů tepelného šoku 70 a je známo, že se podílí na autofagii, která, je-li narušena, narušuje proteinovou homeostázu, což vede k buněčné senescenci. Na základě jeho funkcí autoři předpokládali, že HSPA8 je nezbytný pro koordinaci mnoha faktorů podílejících se na udržování senescence a rozvoji SASP.
Experimenty naznačily, že apigenin interferuje s interakcí mezi ATM, p38MAP a HSPA8, což vede k oslabené expresi SASP; přesto, jak vědci poukazují, přímé cíle apigeninu zůstávají neznámé.
Proto provedli biochemické experimenty na lyzovaných senescentních buňkách, aby objevili potenciální molekuly, které přímo interagují s apigeninem v buňkách. Zúžením hledání identifikovali PRDX6, protein, který by se mohl přímo vázat na apigenin. PRDX6 je enzym nezbytný pro udržování opravy peroxidace lipidů, zánětlivé signalizace a reakce na antioxidační poškození.
Zjistili, že schopnost apigeninu snižovat odpověď SASP korelovala se snížením fosfolipázy A2 (PLA2) aktivity PRDX6, která umožňuje buňkám produkovat kyselinu arachidonovou, molekulu zapojenou do zánětu. Další experimentování potvrdilo toto pozorování a také poukázalo na interakci mezi HSPA8 a PRDX6.
Tato data naznačují, že léčba senescentních buněk apigeninem snižuje prozánětlivé reakce, protože apigenin se přímo váže na PRDX6 a blokuje jeho PLA2 aktivitu a aktivaci HSPA8. Blokovaný HSPA8 má negativní vliv na všechny následné události.
Pomoc chemoterapeutikům
Předchozí výzkum spojoval faktory SASP s podporou progrese nádoru. Autoři proto testovali, zda léčba apigeninem může naopak tuto progresi inhibovat.
Shromáždili médium, ve kterém žily senescentní buňky (a do kterého vylučovaly faktory SASP), a přidali ho k buňkám rakoviny prostaty. Proliferace, migrace a invazivní schopnost těchto buněk se zvýšila, což bylo potlačeno přidáním apigeninu. Apigenin také snížil rezistenci rakovinných buněk vůči chemoterapeutikům, což bylo pravděpodobně dosaženo proapoptotickým účinkem apigeninu na rakovinné buňky. To naznačuje jeho potenciál při zlepšování účinnosti protinádorové léčby.
Vědci dále testovali protinádorový potenciál apigeninu experimenty na myších. Navodili nádory u myší s neobézní cukrovkou a těžkou kombinovanou imunodeficiencí. Experimenty, které kombinovaly chemoterapeutickou léčbu s apigeninem, ukázaly, že použití apigeninu vedlo k dalšímu snížení velikosti nádoru ve srovnání se samotnou chemoterapeutickou léčbou (75% vs. 58% redukce).
V rakovinných buňkách, když bylo samotné chemoterapeutikum, zvýšilo signalizaci odpovědi na poškození DNA a buněčnou smrt apoptózou. Apigenin hladiny těchto procesů ještě dále zvýšil, což naznačuje zvýšenou cytotoxicitu.
Omlazující účinky
Kromě rakoviny vědci také studovali účinky apigeninu na stárnoucí myši. Aby to otestovali, urychlili stárnutí zvířat ozářením a rozdělili je do dvou skupin, z nichž jedna dostávala apigenin a druhá ne.
Ozařované myši vykazovaly mnoho znaků souvisejících se stárnutím, které se po léčbě apigeninem zlepšily, jako je redukce rozšířených plicních sklípků, které přispívají k plicním dysfunkcím; zlepšení struktury sleziny, hlavního imunitního orgánu; a zvrácení poklesu imunitních buněk pocházejících ze sleziny.
Apigenin nezabránil výskytu senescentních buněk, ale snížil hladiny několika faktorů SASP, jejichž hladiny byly u ozařovaných myší zvýšeny. Ozařování vedlo ke snížení svalové síly a zhoršení výkonnosti při cvičení. Léčba předčasně stárnoucích myší apigeninem tento stav významně, ale ne zcela, zvrátila.
Po léčbě apigeninem bylo pozorováno také zvrácení kognitivního poškození. Konkrétně vědci pozorovali obnovení krátkodobé paměti a zmírnění úzkosti u předčasně stárnoucích myší.
Ačkoli tato studie proběhla na buněčných kulturách a myších, demonstruje potenciál použití apigeninu jako senoterapeutického činidla ke zmírnění stavů souvisejících s věkem a jako činidla v kombinaci s chemoterapeutiky. Tyto výsledky jsou obzvláště slibné, protože vědci nepozorovali žádnou závažnou cytotoxicitu při léčbě apigeninem; nicméně je zapotřebí další optimalizace a testování na lidech.
Literatura:
[1] Zhang, H., Xu, Q., Jiang, Z., Sun, R., Wang, Q., Liu, S., Luan, X., Campisi, J., Kirkland, J. L., Zhang, W., & Sun, Y. (2025). Targeting Senescence with Apigenin Improves Chemotherapeutic Efficacy and Ameliorates Age-Related Conditions in Mice. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), e2412950. Advance online publication.
[2] Dong, Z., Luo, Y., Yuan, Z., Tian, Y., Jin, T., & Xu, F. (2024). Cellular senescence and SASP in tumor progression and therapeutic opportunities. Molecular cancer, 23(1), 181.