Specializovaná populace T-buněk účinně cílí na senescentní buňky a zlepšuje výsledky u myšího modelu idiopatické plicní fibrózy
Vědci z Lifespan Research Institute zjistili, že specifická podskupina T-buněk účinně cílí na senescentní buňky a zlepšuje výsledky u myšího modelu idiopatické plicní fibrózy [1].
Jak využít imunitní systém proti stárnutí buněk?
Buněčná senescence, stav, kdy buňky vystavené stresu přestanou dělit a začnou produkovat prozánětlivé signály, je dvojsečná zbraň. Hraje prospěšnou roli v různých procesech, jako je embryonální vývoj, hojení ran a časný dohled nad rakovinou. S věkem však narůstající zátěž senescentních buněk začíná přispívat k různým patologickým projevům [2], což vyneslo buněčné senescenci místo na seznamu charakteristických znaků stárnutí.
I u stárnoucího organismu je senescentních buněk málo a jsou značně heterogenní, což ztěžuje jejich cílení, i když se to zdá být slibné. Senescentní buňky jsou sice cílem našeho imunitního systému, ten však s věkem také slábne a stává se méně účinným v boji proti hrozbám [3]. Navíc se senescentní buňky mohou účinně vyhýbat imunitnímu dohledu.
V nové předběžné studii popisují vědci z Lifespan Research Institute, Cedars-Sinai Medical Center, University of Washington a Buck Institute for Research on Aging cílení na senescentní buňky pomocí specifické gama delta (γδ) podskupiny T-buněk.
Švýcarský armádní nůž T-buněk
Obecně jsou T-buňky součástí adaptivního imunitního systému, ale γδ T-buňky mají určité vlastnosti podobné vrozené imunitě. Zatímco konvenční alfa-beta T-buňky reagují na infikované buňky, které na molekulách hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) prezentují cizí peptidy, γδ T-buňky rozpoznávají buňky, které jsou vystaveny různým typům stresu, a reagují rychle. Mezi cíle patří senescentní a rakovinné buňky, a proto se γδ T-buňky studují i pro potenciální protirakovinné aplikace.
„γδ T-buňky jsou široce uznávány pro svou schopnost interagovat a odstraňovat stresované buňky,“ řekl Gabriel Meca-Laguna z Lifespan Research Institute, první autor studie. „Mají vlastnosti adaptivního i vrozeného imunitního systému a v oblasti onkologie jim byla věnována velká pozornost kvůli jejich bezpečnosti a účinnosti.“
Výzkumníci nejprve izolovali mononukleární buňky periferní krve (PBMC) od mnoha lidských dárců. Poté selektivně expandovali podtyp γδ T-buněk zvaný Vγ9Vδ2 T-buňky, které jsou nejhojnější v lidské krvi.
Tyto buňky byly následně kultivovány společně se senescentními a nesenescentními buňkami. Vědci zjistili, že γδ T-buňky účinně zabíjejí senescentní lidské fibroblasty a endoteliální buňky (senolýza), přičemž nesenescentní buňky většinou šetří.
Při srovnání kultur obohacených o γδ T-buňky s celkovými PBMCs výzkumníci zjistili, že γδ T-buňky jsou nejlepší v eliminaci senescentních buněk. Byly testovány buňky od mnoha dárců a i přes variabilitu mezi dárci většina vykazovala konzistentní selektivitu vůči senescentním buňkám. Odstranění zbytkových αβ T-buněk z kultur dále snížilo necílené zabíjení nesenescentních buněk při zachování senolýzy.
Zabíjení bylo zprostředkováno jak receptory γδ T-buněk (TCR), tak jinými receptory, NKG2D, které se vážou na molekuly indukované stresem na senescentních buňkách. Blokování kteréhokoli receptoru snížilo cytotoxicitu; blokování obou ji téměř zrušilo.
„Gama delta buňky jsou švýcarským armádním nožem imunitního systému,“ řekl Dr. Amit Sharma z Lifespan Research Institute, korespondující autor studie. „Zdá se, že využívají mnoho redundantních mechanismů k rozpoznání senescentních buněk, což je může učinit odolnějšími vůči mechanismům imunitního úniku používaným senescentními buňkami.“
Výzkumníci navrhují, že metabolické přeprogramování v senescentních buňkách, zejména změny v mevalonátové dráze, je připravuje k rozpoznání γδ T-buňkami. V senescentních buňkách je tato dráha narušena způsobem, který vede k akumulaci IPP, malé molekuly, která působí jako stresový signál. Tato akumulace zřejmě spouští povrchovou expresi BTN3A1, klíčového ligandu, který aktivuje γδ T-buňky, čímž se senescentní buňky stávají viditelnými cíli pro imunitní odstranění.
Zvýšené přežití u modelu IPF
Idiopatická plicní fibróza (IPF) je smrtelné a v současnosti nevyléčitelné onemocnění, jedno z mála, u kterých je známo, že buněčná senescence hraje klíčovou roli. Pro testování svých γδ T-buněk „na bojišti“ použili výzkumníci myší model plicní fibrózy indukované bleomycinem, dobře zavedený model, který napodobuje lidskou IPF. V bronchoalveolární lavážní tekutině (BAL) došlo k významnému nárůstu γδ T-buněk, a to jak v počtu, tak v procentuálním zastoupení. To potvrdilo, že γδ T-buňky jsou rekrutovány nebo expandují v reakci na poškození plic spojené se senescencí.
Výzkumníci izolovali a expandovali myší γδ T-buňky a přenesli je do myší s bleomycinem indukovanou fibrózou 8. a 11. den po poškození. Ve srovnání s kontrolními myšmi vykazovaly myši, kterým byly podány γδ T-buňky, menší zánět, nižší skóre fibrózy a lepší přežití.
„V této práci ukazujeme, že lidské i myší γδ T-buňky jsou velmi selektivní v zabíjení senescentních buněk v testech buněčných kultur,“ řekl Sharma. „γδ T-buňky mohou být zásadním terapeutickým nástrojem, protože jsou považovány za alogenně bezpečné, takže si lze představit γδ T-buňky odvozené z pupečníkové krve nebo částečně haploidentické buňky od dárců, podobně jako v probíhajících klinických studiích fáze 2 a 3, kde se tyto buňky používají k cílení na rakovinu.“
Sharma poznamenal, že bylo poněkud překvapivé pozorovat zvrácení fibrózy, protože mnoho léčebných postupů toho nebylo schopno. „Plánujeme důkladněji prozkoumat mechanismy, kromě senolytických funkcí buněk,“ řekl.
„Naším konečným cílem je pomoci pacientům, kteří trpí nemocemi souvisejícími s věkem a způsobenými senescentními buňkami, a tento objev je velkým krokem vpřed,“ dodal Meca-Laguna. „Jsme velmi rádi, že se o tato zjištění můžeme podělit s odbornou komunitou a přispět k prodloužení zdravého stárnutí.“
Literatura
[1] Meca-Laguna G, Admasu TD, Shankar A, et al. γδ T cells target and ablate senescent cells in aging and alleviate pulmonary fibrosis. bioRxiv. 2025 May 9.
[2] Childs, B. G., Durik, M., Baker, D. J., & Van Deursen, J. M. (2015). Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy. Nature medicine, 21(12), 1424-1435.
[3] Ventura, M. T., Casciaro, M., Gangemi, S., & Buquicchio, R. (2017). Immunosenescence in aging: between immune cells depletion and cytokines up-regulation. Clinical and Molecular Allergy, 15, 1-8.