Agregace α-synukleinu narušuje metabolismus lipidů v mozku u Parkinsonovy choroby a dalších synukleinopatií
Protein α-synuklein se při nesprávném sbalení chová prionům podobně. Je schopen indukovat další molekuly α-synukleinu k podobnému chybnému sbalení a následnému shlukování do pevných usazenin, které narušují buněčnou biochemii. Tato patologie je hnací silou Parkinsonovy choroby a dalších synukleinopatií, přičemž se α-synuklein šíří mozkem. Buněčná biochemie je komplexní a dosud ne zcela pochopená a zmapování způsobů, jakými různé formy proteinových agregátů způsobují škodu, zůstává aktivní oblastí výzkumu. Vědci v této studii poskytují důkazy, že agregace α-synukleinu mění metabolismus lipidů v mozku způsobem, který je pravděpodobně škodlivý.
Studie publikovaná v časopise npj Parkinson’s Disease zkoumala roli α-synukleinu v patogenezi synukleinopatií, včetně Parkinsonovy choroby a multisystémové atrofie. Rostoucí množství důkazů naznačuje, že narušení homeostázy lipidů je klíčovým fenotypem těchto neurodegenerativních poruch. Dřívější výzkum identifikoval, že α-synuklein se lokalizuje, alespoň částečně, na membránách spojených s mitochondriemi a endoplazmatickým retikulem (MAM), což jsou přechodné funkční domény obsahující proteiny, které regulují metabolismus lipidů, včetně de novo syntézy fosfatidylserinu.
V této studii vědci analyzovali lipidové složení posmrtných lidských vzorků, zaměřili se na substantia nigra pars compacta u Parkinsonovy choroby a kontrolních vzorků, a také na tři méně postižené oblasti mozku dárců s Parkinsonovou chorobou. Pro další posouzení změn lipidomu souvisejících se synukleinopatiemi provedli podobné analýzy na striatu u případů multisystémové atrofie. Jejich data odhalila regionálně a specificky pro dané onemocnění změny v hladinách lipidových druhů.
Konkrétně data ukázala změny v hladinách specifických druhů fosfatidylserinu v mozkových oblastech nejvíce postižených Parkinsonovou chorobou. Některé z těchto změn, i když v menší míře, byly pozorovány i u multisystémové atrofie. Pomocí neuronů odvozených z indukovaných pluripotentních kmenových buněk vědci prokázali, že α-synuklein reguluje metabolismus fosfatidylserinu v doménách MAM a že dávka α-synukleinu koreluje s narušením hladin fosfatidylserinu. Tato zjištění podporují myšlenku, že patofyziologie α-synukleinu je spojena s dysregulací homeostázy lipidů, což může přispívat k zranitelnosti specifických oblastí mozku u synukleinopatií.
Odkaz na studii: https://doi.org/10.1038/s41531-025-00960-x