Objevena biochemická dráha stárnutí kožních buněk a potenciální cíl pro terapie
Vědci publikující v časopise Aging Cell objevili biochemickou dráhu, která vede kožní buňky k senescenci, a zároveň potenciální cíl pro budoucí terapie.
Úloha fibroblastů
Dermální fibroblasty jsou běžným objektem výzkumu stárnutí, zejména v souvislosti se senescencí. Tyto buňky mají klíčovou roli: jsou zodpovědné za udržování integrity a kolagenu kůže [1]. Když tyto buňky zestárnou (stanou se senescentními), kůže viditelně stárne, stává se tenčí a ochabuje [2].
Zacílení na základní faktory podílející se na senescenci přineslo určité výsledky v raných fázích výzkumu. Například p53, protein spojený s potlačením nádorů, hraje klíčovou roli v senescenci [4] a bylo zjištěno, že inhibice tohoto proteinu snižuje senescenci [5]. Nicméně tyto základní faktory plní kritické funkce a pouhé pokusy o jejich vyčerpání pravděpodobně napáchají více škody než užitku a v pozdějších fázích výzkumu se nikdy neprokázalo, že by měly široké výhody.
Dalším z těchto klíčových faktorů je USP7, který je zodpovědný za údržbu proteinů. Zvýšení aktivity dráhy USP7/p300 zvyšuje hladinu p53 a aktivuje další dobře známý faktor senescence, p21 [6]. Vypnutí USP7 zabíjí senescentní buňky (senolytický efekt) [7], ale způsobuje rychlejší úmrtí octomilek Drosophila [8].
Tito vědci možná objevili základní faktor, který je vhodnější pro cílení. Sekvestozom 1, známý také jako p62, je klíčový v celém lidském těle; jeho nedostatek je spojen s neurologickými problémy a možná i s nejranějšími stádii Alzheimerovy choroby [9] a je dokonce nezbytný v boji proti patogenům [10]. Tito vědci proto zkoumali, zda by obnovení hladiny tohoto důležitého proteinu na mladistvou úroveň mohlo mít příznivý vliv proti senescenci kůže.
Protein bránící senescenci
Kjótská encyklopedie genů a genomů (KEGG) potvrdila, že hladina p62 v kůži s věkem u lidí skutečně klesá. Tato zjištění byla potvrzena i u myší; zatímco biomarkery související se senescencí, jako jsou p53, p21 a p16, byly ve starší myší kůži zvýšené, hladina p62 se naopak snižovala. Indukování senescence buněk pomocí radiace nebo aktivace rakovinných onkogenů také snižuje hladinu p62.
Pro ověření významu p62 vědci vytvořili myší model, kterému tento protein chyběl v keratinocytech, buňkách spojujících dermis a vnější epidermální vrstvu. Nepřekvapivě kůže těchto myší stárla rychleji ve srovnání s nemodifikovanými jedinci, rychle se stala vrásčitou a tenkou; kůže mladých myší bez p62 byla zhruba stejně tenká jako kůže starých myší divokého typu. Zánětlivé biomarkery spojené se senescencí, včetně interleukinů a TNF-α, byly také dramaticky zvýšené, což způsobilo, že mladé myši měly zánět podobný starým myším divokého typu.
Tato zjištění byla potvrzena i na buněčné úrovni. Fibroblasty a keratinocyty, které neprodukovaly p62, zestárly pod UV zářením mnohem rychleji než jejich nemodifikované protějšky, přičemž se zvýšila hladina USP7 i p53. Buňky, které naopak nadměrně exprimovaly p62, byly mnohem odolnější, stárly zhruba poloviční rychlostí oproti nemodifikovaným buňkám a vykazovaly mnohem nižší expresi p53, p21 a p16.
Vědci naznačili, že tyto účinky souvisejí s klíčovým procesem buněčné údržby známým jako autofagie. Hladina USP7 je regulována degradací proteinů v lysozomech, což je autofagický proces. Snížení autofagie proto způsobuje zvýšení hladiny USP7. Další výzkum zjistil, že p62 má přímý vazebný účinek na USP7 a omezuje jeho pro-senescentní účinky. Mutace v genech zodpovědných za obě sloučeniny nepřekvapivě zabránily této interakci, a tím podpořily senescenci.
Tato zjištění činí z p62 velmi lákavý cíl pro budoucí výzkum. Na rozdíl od jiných základních proteinů je příčinou senescence nedostatek p62. Cílem je nahradit ubývající nezbytnost, nikoli odstranit existující protein ve snaze zabít senescentní buňky. Pokud bude možné udržet hladinu p62, může být možné snížit rychlost, jakou kožní buňky stárnou, a tím udržet kůži déle zdravější. Nicméně se jedná o velmi ranou fázi výzkumu, dosud nebyl navržen žádný promotor p62 a není známo, jak by zvýšení hladiny p62 systémově nebo v kožních buňkách mohlo ovlivnit myši nebo lidi.
Literatura
[1] Bahudhanapati, H., Tan, J., Apel, R. M., Seeliger, B., Schupp, J., Li, X., … & Kass, D. J. (2024). Increased expression of CXCL6 in secretory cells drives fibroblast collagen synthesis and is associated with increased mortality in idiopathic pulmonary fibrosis. European Respiratory Journal, 63(1).
[2] Zhang, J., Yu, H., Man, M. Q., & Hu, L. (2024). Aging in the dermis: Fibroblast senescence and its significance. Aging Cell, 23(2), e14054.
[3] Xu, L. W., Sun, Y. D., Fu, Q. Y., Wu, D., Lin, J., Wang, C., … & Li, Q. F. (2024). Unveiling senescence-associated secretory phenotype in epidermal aging: insights from reversibly immortalized keratinocytes. Aging (Albany NY), 16(18), 12651.
[4] Wu, D., & Prives, C. (2018). Relevance of the p53–MDM2 axis to aging. Cell Death & Differentiation, 25(1), 169-179.
[5] Kim, J., Nakasaki, M., Todorova, D., Lake, B., Yuan, C. Y., Jamora, C., & Xu, Y. (2014). p53 Induces skin aging by depleting Blimp1+ sebaceous gland cells. Cell death & disease, 5(3), e1141-e1141.
[6] Zeng, M., Zhang, X., Xing, W., Wang, Q., Liang, G., & He, Z. (2022). Cigarette smoke extract mediates cell premature senescence in chronic obstructive pulmonary disease patients by up-regulating USP7 to activate p300-p53/p21 pathway. Toxicology Letters, 359, 31-45.
[7] He, Y., Li, W., Lv, D., Zhang, X., Zhang, X., Ortiz, Y. T., … & Zhou, D. (2020). Inhibition of USP7 activity selectively eliminates senescent cells in part via restoration of p53 activity. Aging cell, 19(3), e13117.
[8] Cui, L., Song, W., Zeng, Y., Wu, Q., Fan, Z., Huang, T., … & Fan, X. (2020). Deubiquitinase USP7 regulates Drosophila aging through ubiquitination and autophagy. Aging (Albany NY), 12(22), 23082.
[9] Ramesh Babu, J., Lamar Seibenhener, M., Peng, J., Strom, A. L., Kemppainen, R., Cox, N., … & Wooten, M. W. (2008). Genetic inactivation of p62 leads to accumulation of hyperphosphorylated tau and neurodegeneration. Journal of neurochemistry, 106(1), 107-120.
[10] Lee, Y. J., Kim, J. K., Jung, C. H., Kim, Y. J., Jung, E. J., Lee, S. H., … & Kwon, Y. T. (2022). Chemical modulation of SQSTM1/p62-mediated xenophagy that targets a broad range of pathogenic bacteria. Autophagy, 18(12), 2926-2945.