Agregace proteinu TDP-43 narušuje krevně-mozkovou bariéru a přispívá k neurodegeneraci
Protein TDP-43 má schopnost vytvářet pevné agregáty, což je vlastnost, kterou sdílí s několika dalšími proteiny spojenými s rozvojem neurodegenerativních onemocnění. Na rozdíl od známějších patologických mechanismů, jako je ukládání amyloid-β a tau proteinu u Alzheimerovy choroby nebo α-synukleinu u Parkinsonovy choroby, byla patologická role TDP-43 v mozku objevena poměrně nedávno. Teprve před několika lety vědci jasně definovali limbickou predominantní s věkem související TDP-43 encefalopatii (LATE) jako novou formu neurodegenerativního onemocnění. Kromě toho se zdá, že TDP-43 hraje důležitou roli i u amyotrofické laterální sklerózy (ALS). S prohlubujícím se výzkumem agregace TDP-43 se ukazuje, že tento proces pravděpodobně přispívá k neurodegenerativním změnám u značné části starší populace.
V aktuálně publikované studii s volným přístupem vědci odhalují jeden ze způsobů, jakým může agregace TDP-43 poškozovat mozek. Problémy začínají tím, že agregace vede k úbytku TDP-43 v buněčném jádře, kde plní důležité funkce. Tento úbytek pak patologicky mění chování buněk. Pokud k tomu dojde v buňkách tvořících krevně-mozkovou bariéru, způsobuje to její narušení a zvýšenou propustnost. Za normálních okolností tato bariéra brání průniku nežádoucích buněk a molekul z krevního oběhu do mozku. Její narušení vyvolává v mozkové tkáni trvalé zánětlivé reakce na tyto nežádoucí látky, a tento chronický zánět narušuje normální funkci mozku.
Studie s názvem „Amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia mutation reduces endothelial TDP-43 and causes blood-brain barrier defects“ publikovaná v časopise Science Advances ukazuje, že TDP-43 má klíčovou roli v udržování integrity krevně-mozkové bariéry. Vědci zjistili snížené hladiny jaderného TDP-43 v endoteliálních buňkách kapilár u pacientů s ALS-FTD. Vzhledem k tomu, že u ALS-FTD dochází ke zvýšené propustnosti krevně-mozkové bariéry, předpokládali, že by snížené hladiny jaderného TDP-43 v endoteliálních buňkách mohly k tomuto jevu přispívat.
Experimenty na myších s mutací v genu pro TDP-43, která je spojena s ALS-FTD, potvrdily snížení jaderného TDP-43 v endoteliálních buňkách mozku. Toto snížení vedlo ke ztrátě spojovacích komplexů mezi buňkami a narušení integrity krevně-mozkové bariéry. Cílené odstranění TDP-43 v endoteliálních buňkách mozku u myší napodobilo tyto defekty bariéry a vedlo k ukládání fibrinu, glióze (zmnožení gliových buněk), hromadění fosforylovaného tau proteinu a poruchám paměti a sociálních interakcí. Změny v genové expresi v endoteliálních buňkách s nedostatkem TDP-43 se podobaly změnám pozorovaným u nemocného mozku. Tato data tedy ukazují, že ztráta jaderného TDP-43 v endoteliálních buňkách mozku narušuje krevně-mozkovou bariéru a způsobuje znaky frontotemporální demence.