Přehled účinků mitochondriální nesložené proteinové reakce

Jak buňky zvládají stres z nesprávně složených bílkovin – s důrazem na mitochondrie

Bílkoviny (neboli proteiny) jsou klíčovými stavebními kameny a „nástroji“ každé buňky. Vytvářejí a ovládají téměř veškeré vnitřní procesy – od řízení metabolismu až po komunikaci mezi jednotlivými částmi buňky. Aby mohly správně fungovat, musí být složeny do přesného trojrozměrného tvaru. Tento tvar se určuje hned při výrobě bílkoviny, kdy se v ribozomu spojují jednotlivé aminokyseliny podle instrukcí z tzv. messenger RNA. Ale ani správná „receptura“ nezaručuje, že se bílkovina složí správně. V tom pomáhají tzv. chaperony – specializované molekuly, které dohlížejí na správné skládání proteinů.

Pokud se v buňce nahromadí příliš mnoho nesprávně složených bílkovin, buňka se dostane do stavu stresu. Ten může mít závažné důsledky – od narušení normálních funkcí až po smrt buňky. Aby se tomuto zabránilo, mají buňky speciální obranný mechanismus známý jako „odpověď na rozvinuté proteiny“ (anglicky unfolded protein response, UPR), který se aktivuje zejména v endoplazmatickém retikulu – oblasti buňky, kde se většina bílkovin skládá.

Ale tím to nekončí – podobná situace může nastat i v mitochondriích. Tyto organely jsou často označovány jako „elektrárny buňky“, protože vyrábějí energii potřebnou pro její chod. Zajímavé je, že mitochondrie mají svůj vlastní genom – malou sadu genů, kterou zdědily po svém původu z dávných bakterií. Díky tomu si některé své proteiny vytvářejí samy, nezávisle na zbytku buňky. A i tyto bílkoviny se mohou špatně složit. Když k tomu dojde, mitochondrie spustí vlastní verzi obranné reakce: mitochondriální odpověď na rozvinuté proteiny (UPR<sub>mt</sub>).

Podle nedávné vědecké přehledové studie má tato mitochondriální reakce širší účinky, než se dříve předpokládalo. Neovlivňuje jen samotné mitochondrie, ale má dopad i na jiné části buňky, další buňky a dokonce i celé orgány. Je to částečně proto, že mnoho původně mitochondriálních genů se během evoluce přesunulo do buněčného jádra. Ale důvodem může být i obecná vlastnost buněčných stresových reakcí – jejich pozitivní vliv na celý organismus. Podobně fungují například reakce na omezení příjmu kalorií nebo na vystavení teplu.

Udržení „zdravé bílkovinné rovnováhy“ (odborně proteostázy) je pro život buněk naprosto klíčové. Proto se v těle nachází rozsáhlá síť mechanismů, která sleduje a opravuje proteiny, případně je v případě potřeby odbourává. Tato síť zahrnuje nejen chaperony, ale také enzymy zajišťující rozklad poškozených nebo nadbytečných bílkovin. Tato celková síť se označuje jako síť proteostázy (PN – proteostasis network). S přibývajícím věkem ale její účinnost klesá. To vede k hromadění nesprávně složených proteinů, které mohou vytvářet toxické shluky a negativně ovlivňovat funkci buněk – zejména těch, které se už dále nedělí, jako jsou například neurony.

Mitochondrie vznikly před miliardami let spojením dvou různých typů buněk – tehdejší jednoduché buňky a bakterie. Díky této evoluční fúzi jsou dnes mitochondrie klíčovými hráči v buněčném metabolismu. Zajišťují nejen výrobu energie pomocí tzv. oxidativní fosforylace, ale podílejí se i na zpracování tuků a dalších látkách nezbytných pro správný chod těla. Zároveň však víme, že narušení funkce mitochondrií je jedním z hlavních znaků stárnutí a objevuje se u celé řady onemocnění, včetně těch postihujících svaly, mozek či imunitní systém.

Aby si mitochondrie udržely svou funkci, disponují vlastními mechanismy pro kontrolu kvality proteinů. Patří sem chaperony, enzymy zvané proteázy, a procesy, které umožňují odstraňování poškozených mitochondrií – tento proces se nazývá mitofagie (z mitochondrie + autofagie). Je zajímavé, že naprostá většina mitochondriálních proteinů – více než 99 % – není vyráběna v mitochondriích samotných, ale vzniká podle instrukcí z jaderné DNA a je pak do mitochondrií importována. To znamená, že jakákoli změna ve stavu mitochondrií musí být „nahlášena“ jádru, aby mohlo buňka na situaci zareagovat a obnovit rovnováhu.

A právě k tomu slouží zmíněná mitochondriální odpověď na rozvinuté proteiny – UPR<sub>mt</sub>. Tento mechanismus přenáší signál z mitochondrie do jádra buňky, kde následně dochází k aktivaci genů, které produkují potřebné opravné enzymy a chaperony. Výsledkem je obnovení správného složení bílkovin a tím i funkce mitochondrií. A co víc – tento mechanismus není omezen jen na jednotlivé buňky. Ukazuje se, že pokud ke stresu dojde v určitém orgánu, může být aktivována i v jiných částech těla – což naznačuje velmi sofistikovaný, celotělový způsob ochrany.

Vědci nyní podrobně zkoumají, jak tato odpověď funguje u různých živočišných druhů – od červů (Caenorhabditis elegans), přes mouchy, až po savce. Věnují se také otázce, jak ovlivňuje metabolismus celého organismu a zda může mít vliv na dlouhověkost. Výsledky těchto výzkumů by mohly vést k novým strategiím v prevenci či léčbě věkem podmíněných onemocnění.

Zdroje a odkazy: