Nový pohled na roli proteinu tau v Alzheimerově chorobě
V průběhu stárnutí dochází v mozku k hromadění tzv. neurofibrilárních spleti (neurofibrillary tangles), které vznikají v důsledku fosforylace proteinu tau. Tento proces poškozuje neurony a společně se zánětem hraje klíčovou roli v pokročilých stádiích Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních onemocnění souvisejících s tau proteiny (tzv. tauopatie).
Vědci se v nové studii zaměřili na šest různých forem (izoform) proteinu tau, které se přirozeně vyskytují v lidském mozku. Každou z nich zkoumali zvlášť a zjistili, že pouze jedna z nich – konkrétně izoforma 1N4R – je spojena s patologickými změnami vedoucími k poškození neuronů. Tento objev by mohl ovlivnit budoucí vývoj terapeutických přístupů k léčbě Alzheimerovy choroby.
Jak protein tau přispívá k neurodegeneraci?
Jedním z hlavních znaků Alzheimerovy choroby je tvorba neurofibrilárních spleti, které vznikají z hyperfosforylovaného proteinu tau. Za normálních okolností tento protein pomáhá stabilizovat mikrotubuly v axonech neuronů, což je nezbytné pro správný transport živin a signálů v mozku. Když se však tau začne nadměrně fosforylovat, ztrácí schopnost vázat se na mikrotubuly, což vede k narušení jejich stability, poruchám buněčného transportu, úbytku synapsí a nakonec k odumírání neuronů a kognitivnímu úpadku.
V lidském mozku existuje šest různých izoforem proteinu tau, které vznikají alternativním sestřihem genu MAPT. Nejběžnější izoformy jsou 1N3R a 1N4R, které dohromady tvoří asi 50 % celkového množství tau. Nejvzácnější jsou naopak 2N izoformy, které tvoří jen 5–10 %. Zajímavé je, že u hlodavců je situace odlišná – jejich mozek produkuje převážně 2N izoformy, což může mít vliv na to, jak dobře tyto modely odrážejí lidské onemocnění.
Nový model neuronů odhaluje klíčovou roli izoformy 1N4R
Hlodavci se často používají jako model pro studium neurodegenerativních onemocnění, ale protože přirozeně netrpí demencí, vědci musí používat geneticky upravené myši s nadměrnou expresí lidských tau izoforem. Dosud ale nebylo jasné, jak jednotlivé izoformy tau přispívají k normální funkci neuronů a jak ovlivňují neurodegeneraci.
V nové studii proto vědci vytvořili lidské neurony odvozené z indukovaných pluripotentních kmenových buněk (hiPSC), ve kterých byl gen pro tau vyřazen (tzv. knockout model). Tyto neurony vykazovaly narušený růst výběžků a tvorbu iniciálního segmentu axonu, což jsou klíčové procesy pro správnou funkci neuronů. Když však vědci znovu do těchto neuronů zavedli jednotlivé izoformy tau, zjistili, že pouze 1N4R obnovuje jejich citlivost na toxické účinky amyloid-beta oligomerů (AβO), což jsou látky spojované s rozvojem Alzheimerovy choroby.
Důvodem je pravděpodobně to, že izoforma 1N4R má vyšší základní úroveň fosforylace v oblasti vazebné domény pro mikrotubuly. To znamená, že je méně pevně vázána na mikrotubuly než ostatní izoformy, což by mohlo přispívat k její roli v patologii. Tento objev naznačuje, že zaměření na tuto konkrétní izoformu by mohlo být novým terapeutickým cílem pro léčbu Alzheimerovy choroby.
Studie tak poskytuje nový model lidských neuronů pro zkoumání role proteinu tau a identifikuje 1N4R jako klíčový prvek v mechanismu tau toxicity. Tento výzkum by mohl pomoci lépe pochopit, jak tau přispívá k neurodegenerativním onemocněním, a přispět k vývoji nových terapeutických strategií.