Mitochondrie a reprogramování buněk: Klíč k pochopení mutací a dlouhověkosti
Nedávné studie ukazují, že proces vytváření indukovaných pluripotentních kmenových buněk (iPSC) může výrazně ovlivnit genetické mutace v mitochondriích. Tento jev má zásadní vliv na kvalitu a funkčnost kmenových buněk, což otevírá nové možnosti pro výzkum mitochondriálních onemocnění i pro budoucí léčebné postupy.
Mitochondrie: Vysoká náchylnost k mutacím
Mitochondriální DNA (mtDNA), na rozdíl od jaderné DNA, je mnohem náchylnější k mutacím – přibližně 10–100krát častěji. Díky své kompaktní velikosti (pouhých 16 569 bází) a absenci nekódujících intronů může mít i malá mutace významné důsledky. Mutace mohou být buď homoplazmické (zasahují všechny mitochondrie v buňce) nebo heteroplazmické (postihují pouze část mitochondrií). Heteroplazmie může způsobovat vážné zdravotní problémy, například srdeční arytmii.
Zajímavým zjištěním je, že mitochondrie s poškozenou DNA mohou v určitých buněčných typech překonat zdravé mitochondrie, což ovlivňuje jejich funkci. Přesná příčina tohoto jevu však stále není objasněna.
Reprogramování buněk a změny v mitochondriích
Předchozí výzkumy ukazují, že proces reprogramování buněk pomocí tzv. Yamanakových faktorů (OSKM) může měnit poměr mutovaných a nemutovaných mitochondrií. Tento proces vede buď k převaze mutované populace mitochondrií, nebo k jejímu úplnému vymizení.
Experiment s mutacemi A3243G a Δ4977
Vědci zkoumali vliv reprogramování na tři linie buněk:
- Linie s mutací A3243G, kde byla postižena většina mitochondrií.
- Dvě linie s mutací Δ4977, která zasahovala jen malou část mitochondrií.
Výsledky ukázaly:
- Buňky s A3243G vykazovaly vážné problémy s respirací. Některé reprogramované buňky si mutaci zachovaly, jiné ji zcela ztratily.
- U Δ4977 došlo k přechodnému zvýšení mutace během reprogramování, ale po čtyřech děleních většina buněk mutaci zcela ztratila.
Dopady mutací na buňky
Buňky s vysokým podílem mutace Δ4977 měly větší velikost, ale pomaleji se dělily. Zatímco při diferenciaci na tukové nebo kostní buňky nebyly pozorovány větší problémy, při tvorbě srdeční tkáně buňky selhaly – nedokázaly správně bít a postrádaly klíčové látky pro funkci srdečního svalu. Navíc byly pozorovány změny v genové expresi spojené s metabolismem, oxidačním stresem a transportem cholesterolu.
Klinické důsledky a optimismus
Studie ukazuje, že proces tvorby iPSC může:
- Identifikovat a eliminovat buňky s vážně poškozenými mitochondriemi, což zvyšuje bezpečnost buněk určených pro klinické aplikace.
- Poskytovat stabilní populaci buněk pro výzkum mitochondriálních onemocnění.
Tato zjištění jsou povzbudivá zejména pro terapie, které využívají iPSC k tvorbě srdečního a jiného funkčního tkáně.
Zdroje
[1] Allio, R. et al. (2017). Molecular Biology and Evolution.
[2] Picard, M. et al. (2014). Proceedings of the National Academy of Sciences.
[3] Baris, O. R. et al. (2015). Cell Metabolism.
[4] Khrapko, K. et al. (1999). Nucleic Acids Research.
[5] Wei, W. et al. (2021). Nature Communications.
[6] Chakrabarty, R. P., & Chandel, N. S. (2021). Cell Stem Cell.