Vědci publikující v prestižním časopise Nature oznámili nový průlom v oblasti využívání chimerických antigenních receptorů (CAR) T buněk pro boj proti solidním nádorům v mozku. Tento objev by mohl otevřít nové možnosti léčby pro pacienty s agresivními nádory, jako je glioblastom.
Výzvy léčby solidních nádorů
CAR T buněčné terapie se osvědčily především u krevních nádorů, ale jejich účinnost u solidních nádorů, jako jsou glioblastomy, je dlouhodobě omezená. Glioblastomy jsou jedny z nejagresivnějších mozkových nádorů u dospělých a jejich léčba bývá komplikovaná nejen kvůli mutacím nádoru, ale i kvůli jejich schopnosti „oklamat“ imunitní systém.
Glioblastomy například produkují protein CD47, který potlačuje imunitní reakce těla a brání buňkám, jako jsou makrofágy, v útoku na nádor. Pokusy o terapii zaměřenou na CD47 však doposud nebyly úspěšné – léčba se špatně dostávala k nádoru a působila negativně na zdravé tkáně.
Jedním z přístupů bylo zaměření na molekulu EGFRvIII, která se nachází přibližně u 40 % glioblastomů. Ačkoliv byla tato metoda považována za bezpečnější, klinické testy skončily neúspěchem, protože nádory byly schopné mutovat a vůči této léčbě se chránit.
Nová terapie vyvinutá vědci představuje čtvrtou generaci CAR T buněk, které nejenže cílí na EGFRvIII, ale zároveň uvolňují protein SGRP. Tento protein dokáže neutralizovat CD47, čímž narušuje imunosupresivní prostředí nádoru. Navíc tato úprava nemá negativní vliv na funkčnost samotných CAR T buněk.
Úspěchy v testech na myších
V laboratorních podmínkách byly nové CAR T buňky testovány na kultivovaných glioblastomových buňkách. Výsledky ukázaly, že tyto buňky útočí specificky na nádorové buňky obsahující EGFRvIII a nepoškozují zdravé buňky.
Další testy proběhly na myších modelech s nádorovým mikroprostředím, které realisticky napodobuje podmínky v lidském těle. Dřívější generace anti-EGFRvIII buněk sice prodloužila životnost myší, ale jen u jedné z pěti myší došlo k přežití 90 dní. Nová terapie však přinesla mnohem lepší výsledky: téměř všechny myši přežily 90 dní a u dvou třetin došlo k úplnému odstranění nádoru. Navíc nebyla zjištěna žádná systémová toxicita, která by jinak mohla negativně ovlivnit organismus.
Podpora imunitního systému
Vědci věří, že jedním z klíčů k úspěchu je zapojení vlastních imunitních buněk organismu do boje proti nádoru. Nové CAR T buňky nejen útočí na nádor, ale také povzbuzují okolní buňky, aby plnily svou přirozenou roli. Tento efekt byl potvrzen analýzou procesu fagocytózy, kdy imunitní buňky „pohlcují“ nádorové buňky ve zvýšené míře.
Testy na dalších typech nádorů
Kromě glioblastomů testovali vědci tuto metodu i na myším modelu lymfomu. Ačkoliv výsledky nebyly tak výrazné jako u mozkových nádorů, stále přinesly zlepšení. Po 80 dnech přežilo 20 % myší léčených novými CAR T buňkami, zatímco žádná z myší léčených staršími metodami tak dlouho nepřežila. I když růst lymfomu nebyl zcela zastaven, byl výrazně zpomalen, a to i po jediném podání léčby.
Příslib do budoucna
Nový přístup překonává omezení dřívějších terapií zaměřených na CD47. Na rozdíl od přímého podávání protilátek se protein SGRP vylučuje přímo v nádoru, čímž dosahuje lepšího účinku bez poškození zdravých tkání. Ačkoliv se jedná zatím o experimenty na zvířatech, vědci doufají, že tato metoda přinese lepší výsledky i v klinických studiích na lidech.
Zdroje a literatura
- Hou, A. J., Chen, L. C., & Chen, Y. Y. (2021). Navigating CAR-T cells through the solid-tumour microenvironment. Nature reviews Drug discovery, 20(7), 531-550.
- Ostrom, Q. T., et al. (2019). CBTRUS statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2012–2016. Neuro-oncology, 21(Supplement_5), v1-v100.
- Luksik, A. S., et al. (2023). CAR T cell therapy in glioblastoma: overcoming challenges related to antigen expression. Cancers, 15(5), 1414.
- Felsberg, J., et al. (2017). Epidermal growth factor receptor variant III (EGFRvIII) positivity in EGFR-amplified glioblastomas. Clinical Cancer Research, 23(22), 6846-6855.
- O’Rourke, D. M., et al. (2017). A single dose of peripherally infused EGFRvIII-directed CAR T cells mediates antigen loss and induces adaptive resistance in patients with recurrent glioblastoma. Science translational medicine, 9(399), eaaa0984.
- Willingham, S. B., et al. (2012). The CD47-SIRPa interaction is a therapeutic target for human solid tumors. PNAS, 109(17), 6662-6667.