Nedávná studie publikovaná v Pharmacological Research ukazuje, že malé extracelulární váčky odvozené z embryonálních kmenových buněk (ESC-sEVs) mají schopnost zmírňovat projevy osteoartrózy jak v buněčných modelech, tak u myší. Tento přístup se zaměřuje na obnovu funkce senescentních buněk, které jsou významným faktorem stárnutí a degenerace tkání, místo jejich ničení.
Obnova funkce senescentních buněk
Jak naše tělo stárne, zvyšuje se počet senescentních buněk, které již nepodporují funkce tkání, ale naopak vydávají chemické signály známé jako sekreční fenotyp senescentních buněk (SASP). Tyto signály mohou způsobit, že i okolní buňky přecházejí do senescentního stavu, což vede ke zhoršování funkce tkání, chronickému zánětu a zvýšenému riziku vzniku rakoviny a dalších nemocí souvisejících s věkem. Přemíra senescentních buněk v chrupavce přispívá k rozvoji osteoartrózy, kdy se chrupavka více odbourává než obnovuje.
Přístup založený na senoterapii se snaží tyto buňky omladit a obnovit jejich funkci, na rozdíl od tradičních senolytických terapií, které se zaměřují na jejich likvidaci. Dřívější studie prokázaly, že váčky odvozené z mezenchymálních kmenových buněk (MSC-EVs) mohou účinně léčit osteoartrózu, ale zaměřovaly se na jiný typ buněk a byly účinné jen v raných stádiích osteoartrózy.
Testy na lidských buňkách
V rámci této studie vědci vystavili lidské chondrocyty (buňky chrupavky) faktoru SASP IL-1β, což u nich vyvolalo senescentní stav. Poté byly buňky po dobu jednoho týdne ošetřeny ESC-sEVs, které buňky začaly absorbovat již po 12 hodinách expozice. Výsledky byly povzbudivé – chondrocyty vystavené ESC-sEVs vykazovaly významně nižší úroveň senescence a ukazatele produkce mezibuněčné hmoty byly rovněž obnoveny.
Vědci také zkoumali vliv ESC-EVs na expresi genů spojených s cestou FOXO, která je klíčová pro proces buněčné údržby známý jako autofagie, jenž má zásadní vliv na udržení chrupavky. Výsledky ukázaly pozitivní účinky na expresi genu FoxO1A, zatímco FoxO3A nebyl ovlivněn. Další biomarkery potvrdily, že se zvýšila úroveň autofagie, která hrála zásadní roli ve snižování senescence u těchto buněk.
Účinky u myší
K vyvolání osteoartrózy u myší vědci použili chirurgický zákrok, který dlouhodobě poškozuje klouby. U části myší byla po osmi týdnech po operaci aplikována ESC-sEVs přímo do kloubní tekutiny po dobu 12 týdnů. Tento zásah sice neobnovil chrupavku ani kloubní funkci na úroveň zdravých myší, ale přinesl statisticky významné zlepšení – došlo ke snížení buněčné senescence a regeneraci chrupavky.
Léčba byla účinná i u přirozeně stárnoucích myší, které sice neměly destrukci chrupavky způsobenou chirurgicky, ale vykazovaly významnou ztrátu chrupavky a další známky osteoartrózy. Aplikace ESC-sEVs v období mezi 15. a 24. měsícem života vedla ke snížení senescence a obnově chrupavky a funkce kloubů, i když ne na úroveň mladších myší.
Perspektivy a bezpečnostní aspekty
Ačkoli tato metoda nepředstavuje dokonalou obnovu tkání a vyžaduje dlouhodobé podávání, výsledky jsou nadějné. Přímé podání embryonálních kmenových buněk není bezpečné kvůli riziku nekontrolovaného růstu, který by mohl vést k tvorbě nádorů. Nicméně váčky emitované těmito buňkami zjevně podporují funkce buněk bez tohoto rizika. Pokud by se tyto výsledky potvrdily v klinických studiích, senoterapeutický přístup s využitím ESC-sEVs by mohl představovat významný krok vpřed v léčbě osteoartrózy a dalších nemocí spojených s věkem.
Literatura
[1] Xie, J., Wang, Y., Lu, L., Liu, L., Yu, X., & Pei, F. (2021). Cellular senescence in knee osteoarthritis: molecular mechanisms and therapeutic implications. Ageing research reviews, 70, 101413.
[2] Coryell, P. R., Diekman, B. O., & Loeser, R. F. (2021). Mechanisms and therapeutic implications of cellular senescence in osteoarthritis. Nature Reviews Rheumatology, 17(1), 47-57.
[3] Yin, B., Ni, J., Witherel, C. E., Yang, M., Burdick, J. A., Wen, C., & Wong, S. H. D. (2022). Harnessing tissue-derived extracellular vesicles for osteoarthritis theranostics. Theranostics, 12(1), 207.
[4] Khan, M., Nickoloff, E., Abramova, T., Johnson, J., Verma, S. K., Krishnamurthy, P., … & Kishore, R. (2015). Embryonic stem cell–derived exosomes promote endogenous repair mechanisms and enhance cardiac function following myocardial infarction. Circulation research, 117(1), 52-64.
[5] Akasaki, Y., Hasegawa, A., Saito, M., Asahara, H., Iwamoto, Y., & Lotz, M. K. (2014). Dysregulated FOXO transcription factors in articular cartilage in aging and osteoarthritis. Osteoarthritis and cartilage, 22(1), 162-170.