Problematika buněčné senescence a její vliv na degenerativní procesy spojené se stárnutím
Senescentní buňky představují typ buněk, které se v těle hromadí v průběhu života v důsledku stresu nebo dosažení takzvaného Hayflickova limitu, tedy maximálního počtu buněčných dělení. U zdravého mladého organismu dochází k jejich efektivní eliminaci imunitním systémem. S postupujícím věkem však schopnost imunitního systému tyto buňky odstraňovat klesá. Dochází k tomu mimo jiné proto, že i samotné buňky imunitního systému jsou vystaveny replikačnímu stresu a samy mohou vstoupit do stavu replikační senescence. Akumulace těchto buněk v tkáních následně vede k narušení jejich struktury a funkce prostřednictvím produkce zánětlivých látek.
Role mikroglie v centrálním nervovém systému
Výzkum v oblasti neurodegenerativních onemocnění se dlouhodobě zaměřuje na mikroglii, což jsou buňky vrozené imunity rezidentní v centrálním nervovém systému. Tyto buňky zajišťují nejen imunitní dohled a obranu proti patogenům, ale podílejí se i na udržování integrity neurálních obvodů. Pokud se mikroglie dostane do stavu zvýšené zánětlivé aktivity či senescence, může dojít k poškození mozkové tkáně a zhoršení kognitivních funkcí.
Zjištění studie o mikrogliální senescenci a telomerách
Nový výzkum publikovaný v časopise Neuron přináší poznatky o mechanismu, kterým senescentní mikroglie negativně ovlivňují ostatní typy buněk v mozku. Studie využívající modely myší s uměle zkrácenými telomerami prokázala, že u těchto jedinců dochází k atrofii mikroglie, hypomyelinizaci, tedy nedostatečné tvorbě či udržování myelinových obalů nervových vláken, a k projevům kognitivních deficitů.
Klíčovým faktorem je podle autorů studie proces zkracování telomer, který v gliových buňkách aktivuje zástavu buněčného cyklu. V reakci na poškození mozku jsou tyto buňky nuceny k vyšší replikační aktivitě, což vede k jejich předčasnému vyčerpání. Analýza pomocí metody single-nucleus RNA sequencing identifikovala protein DLK1 (delta-like non-canonical Notch ligand 1) jako významný faktor uvolňovaný senescentní mikroglií.
Dopad na myelinizaci a neuronální funkce
Zvýšené hladiny rozpustného DLK1 byly detekovány v mozkomíšním moku u přirozeně stárnoucích myší i u myší s experimentálně zkrácenými telomerami. Výsledky experimentů na myších modelech i lidských buňkách odvozených z indukovaných pluripotentních kmenových buněk naznačují, že nadbytek tohoto proteinu blokuje proces dozrávání oligodendrocytů, což vede k hypomyelinizaci. Kromě toho byl u lidských buněčných systémů zaznamenán negativní vliv na vápníkovou signalizaci v excitačních neuronech. Tato zjištění tak definují dráhu, skrze kterou senescentní mikroglie prostřednictvím specifického sekretovaného ligandu přímo narušují funkčnost neuronálních a gliových sítí v procesu stárnutí.