Mechanismus poškození neuronů u amyotrofické laterální sklerózy
Nový výzkum publikovaný v časopise Nature Communications přináší poznatky o roli imunitních buněk v centrální nervové soustavě u neurodegenerativních onemocnění. Studie naznačuje, že u amyotrofické laterální sklerózy (ALS) dochází k procesu, při kterém mikroglie, tedy rezidentní imunitní buňky mozku a míchy, odstraňují neurony, které jsou sice ve stavu stresu, ale stále jsou živé.
Role receptorů TAM
Mikroglie jsou schopny rozpoznávat poškozené či zaniklé buňky prostřednictvím signálního systému, který využívá receptory z rodiny TAM, konkrétně AXL a MER. Tento systém standardně reaguje na lipid fosfatidylserin (PtdSer). Za normálních podmínek se tento lipid nachází na vnitřní straně buněčné membrány. Pokud však buňka prochází procesem apoptózy, fosfatidylserin se přesune na vnější stranu membrány, čímž pro imunitní systém funguje jako signál k pohlcení dané buňky.
Výzkumný tým se zaměřil na hypotézu, že u ALS je tento signální systém narušen, což vede k tomu, že mikroglie cílí na neurony, které nejsou určeny k zániku. Analýza tkáně míšních nervů u pacientů s ALS prokázala výrazně zvýšenou hladinu receptorů MER a AXL v mikrogliích ve srovnání se zdravými kontrolními vzorky.
Analýza na zvířecích modelech
Výzkumníci potvrdili tyto nálezy u myších modelů typu SOD1G93A. S postupujícím onemocněním u těchto zvířat docházelo k nárůstu exprese receptorů AXL a MER, přičemž tyto receptory byly lokalizovány převážně v mikrogliích. Zároveň byla zjištěna zvýšená přítomnost proteinu GAS6, který funguje jako prostředník mezi fosfatidylserinem na cílové buňce a receptory TAM na mikroglii.
Zásadním zjištěním bylo, že ačkoliv neurony vykazovaly přítomnost signálu pro pohlcení, většina z nich nevykazovala známky aktivní apoptózy, což bylo ověřeno testováním na přítomnost štěpené kaspázy-3.
Vliv vyřazení receptorů na průběh onemocnění
V rámci experimentů vědci vytvořili modely, u nichž došlo k odstranění receptorů AXL a MER. U těchto myší sice došlo k časnějšímu nástupu prvních příznaků onemocnění, ale následný průběh byl pomalejší a zvířata přežívala déle než běžné modely ALS. U myší bez receptorů TAM bylo navíc pozorováno zachování výrazně vyššího počtu motorických neuronů a lepší udržení nervosvalových spojení.
Tento jev byl ověřen i v experimentech s podmíněným vyřazením receptorů pouze v mikrogliích dospělých jedinců, což potvrdilo, že cílená inhibice receptorů TAM může snížit míru pohlcování neuronů imunitními buňkami.
Možné širší souvislosti
Vzhledem k tomu, že podobná aktivace systému TAM byla dříve zaznamenána i u modelů Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby, autoři studie předpokládají, že mechanismus, při kterém mikroglie pohlcují stresované, ale živé neurony, by mohl být obecným jevem u různých typů neurodegenerativních onemocnění. Tato zjištění otevírají prostor pro budoucí terapeutické přístupy zaměřené na modulaci signalizace receptorů TAM.