Souvislosti mezi tauopatiemi a mitochondriální dysfunkcí
Výzkum v oblasti neurodegenerativních onemocnění identifikoval nový mechanismus, který vysvětluje interakci mezi tau proteiny a buněčným metabolismem. Tauopatie jsou charakterizovány patologickou hyperfosforylací tau proteinu, což vede k narušení buněčných funkcí. Dosud byla pozornost vědců zaměřena především na proces vzniku neurofibrilárních klubek a chronický zánět v mozkové tkáni. Nová zjištění však ukazují na existenci zpětné vazby mezi pozměněným tau proteinem a mitochondriální dysfunkcí, což rozšiřuje stávající modely patologie těchto onemocnění.
Mechanismus reverzního toku elektronů
Základem nově popsaného patologického procesu je interakce hyperfosforylovaného tau proteinu s mitochondriemi. Tau proteiny se v určitém podílu vyskytují volně v cytoplazmě, kde jsou náchylné k chemickým modifikacím, konkrétně k navázání fosfátových skupin. V případě tauopatií dochází k nadměrné hyperfosforylaci, která následně umožňuje těmto proteinům vstupovat do mitochondrií.
Uvnitř mitochondrií se hyperfosforylovaný tau protein váže na komponentu elektronového transportního řetězce označovanou jako NDUFS3. Tato vazba mění konformaci daného proteinu a narušuje standardní průchod elektronů. Výsledkem je jev označovaný jako reverzní transport elektronů, při kterém dochází ke zpětnému toku elektronů v řetězci. Tento proces vede k produkci vysoce reaktivních a pro buňku toxických látek, což vyvolává následný zánět a poškození proteinů.
Výzkum potvrdil, že tento mechanismus probíhá u zvířecích modelů tauopatií i ve vzorcích mozkové tkáně postižených pacientů. U zdravých nervových buněk nebyl tento reverzní tok elektronů detekován. Tento jev vytváří samoudržitelný cyklus: uvolněné reaktivní látky zvyšují pravděpodobnost další hyperfosforylace tau proteinu, což vede k další aktivaci reverzního transportu elektronů a prohloubení buněčného poškození.
Potenciál terapeutického zásahu
V rámci experimentálních testů byla sledována látka s označením CPT. Tento experimentální přípravek funguje na principu zabránění vazby hyperfosforylovaného tau proteinu na komponentu NDUFS3, čímž blokuje vznik reverzního transportu elektronů, aniž by byla omezena běžná energetická funkce mitochondrií.
Aplikace CPT v rámci testů na myších a octomilkách vedla ke zmírnění neurodegenerace, snížení neurozánětu a zlepšení behaviorálních projevů spojených s tauopatiemi. Společnost Cerapeut, Inc. se v současnosti zabývá vývojem této látky jako možného terapeutika pro léčbu neurodegenerativních onemocnění. Tato zjištění poskytují nové poznatky o molekulárních mechanismech, které se podílejí na zániku neuronů v mozku postiženém tauopatiemi.