Genetika a lidská dlouhověkost
Výzkum lidské genetiky v oblasti dlouhověkosti se dlouhodobě potýká s komplexní povahou stárnutí, které je u lidí ovlivněno velkým množstvím genů s relativně malými účinky. Přestože vliv genetiky na délku života zůstává předmětem odborných diskusí, nová data publikovaná v časopise Nature naznačují, že identifikace specifických genetických variant může vést k pochopení mechanismů ovlivňujících zdravý metabolismus a rozvoj chorob spojených s věkem.
Analýza jednoho milionu exomů
Tým vědců z biotechnologické společnosti Regeneron analyzoval protein-kódující části genomu více než jednoho milionu osob. Výzkumníci se zaměřili na vztah mezi poměrem triglyceridů k HDL cholesterolu a rizikem metabolických onemocnění. Tento poměr byl zvolen jako ukazatel stavu celkového energetického metabolismu. Výsledky studie potvrdily, že vyšší hodnoty TG:HDL korelují s výskytem diabetu 2. typu, infarktem myokardu a metabolicky podmíněným steatotickým onemocněním jater.
Během analýzy bylo identifikováno 59 genů, u nichž mají vzácné varianty vliv na tento metabolický ukazatel. Z nich 44 bylo popsáno jako nové asociace. Významná část těchto genů vykazuje vysokou míru exprese v játrech a tukové tkáni, tedy v orgánech klíčových pro ukládání lipidů a energetickou regulaci.
Vliv mutací genu FNIP1
Zásadním zjištěním je identifikace vzácných variant genu FNIP1. Osoby s mutací vedoucí ke ztrátě funkce jedné kopie tohoto genu vykazovaly příznivý metabolický profil, včetně nižších hladin triglyceridů, sníženého obsahu tuku v játrech a lepší glykemické kontroly. U těchto jedinců bylo zaznamenáno přibližně šedesátiprocentní snížení rizika vzniku kardiometabolických onemocnění, kam patří ischemická choroba srdeční, diabetes 2. typu a jaterní cirhóza.
Mechanismus účinku a terapeutický potenciál
Gen FNIP1 spolupracuje s proteinem folikulin (FLCN) v signální dráze, která reaguje na dostupnost živin a podílí se na regulaci buněčného metabolismu. Podle autorů studie funguje dráha FNIP1 jako metabolická brzda, která v evoluční historii pomáhala uchovávat energii v obdobích nedostatku potravy. V podmínkách současného nadbytku kalorií se však tato funkce ukazuje jako kontraproduktivní, neboť přispívá k rozvoji metabolických poruch.
Experimenty na lidských jaterních buňkách a na zvířecích modelech ukázaly, že potlačení aktivity FNIP1 vede k aktivaci procesů spojených s rozkladem lipidů a mitochondriální aktivitou. Ačkoliv se u myší projevily mezidruhové rozdíly v zapojení příbuzného proteinu FNIP2, výsledky z lidských buněk naznačují, že cílená inhibice FNIP1 by mohla představovat cestu k terapeutické intervenci u pacientů s kardiometabolickými chorobami. Mnohé z identifikovaných genů již patří mezi známé cíle léčiv, což potvrzuje relevanci zvolené metodiky pro vývoj budoucích medicínských postupů.