Nová zjištění v oblasti buněčné senescence a chronického zánětu
Výzkumné týmy identifikovaly mechanismus, prostřednictvím kterého senescentní buňky přispívají ke vzniku chronického zánětu v organismu. Klíčovou roli v tomto procesu hrají RNA a DNA struktury, které se hromadí v cytoplazmě těchto buněk a stimulují produkci zánětlivých faktorů.
Mechanismus vzniku R-smyček
Proces přepisu genetické informace vyžaduje interakci RNA a DNA. Při tomto procesu může dojít ke vzniku třívláknové struktury označované jako R-smyčka. U zdravých buněk je tvorba a zánik těchto smyček regulován enzymy ze skupiny helikáz. Pokud však tento proces selže, dochází ke genomové nestabilitě, která je jednou z příčin stárnutí a s ním spojených patologických stavů.
Distribuce R-smyček v senescentních buňkách
Studie na embryonálních plicních fibroblastech prokázala, že senescentní buňky vykazují odlišnou distribuci R-smyček ve srovnání s buňkami proliferujícími. Ačkoliv je celkový počet R-smyček v jádře senescentních buněk nižší, dochází k jejich zvýšenému výskytu v cytoplazmě. Tyto struktury jsou do mimojaderného prostoru transportovány endonukleázami XPF a XPG, jejichž aktivita je v senescentních buňkách zvýšená. Inhibice tohoto transportu, například prostřednictvím přípravku KPT-330 nebo ovlivněním proteinu XPO1, vede k redukci počtu cytoplazmatických R-smyček.
Vliv na produkci zánětlivých faktorů
Cytoplazmatické R-smyčky vytvářejí komplexy s fragmenty chromatinu, což následně aktivuje produkci senescenčně asociovaného sekrečního fenotypu (SASP). Tento fenotyp zahrnuje vylučování látek podporujících zánět v okolí buněk. Na tomto procesu se podílí RNA helikáza DDX1, která v senescentních buňkách migruje do cytoplazmy a zprostředkovává vazbu R-smyček na fragmenty chromatinu za součinnosti DNA senzoru cGAS.
Důsledky pro organismus
Pokusy na modelech myší naznačují, že vliv potlačení aktivity DDX1 na organismus není jednoznačný. Zatímco snížení produkce SASP může zpomalit růst některých nádorů, zároveň oslabuje schopnost imunitního systému identifikovat a eliminovat premaligní buňky, které SASP využívají jako signální vektor. Přesto bylo u 22 měsíců starých myší po podání látky KPT-330 pozorováno prodloužení délky života a zmírnění projevů zánětu, fibrózy a poškození jater. Výzkum potvrzuje, že snížení hladiny cirkulujících zánětlivých faktorů je významným faktorem ovlivňujícím systémový zánět spojený s pokročilým věkem. Otázka dlouhodobých přínosů a rizik spojených s touto intervencí zůstává předmětem dalšího zkoumání.