Vztah mezi rakovinou, buněčnou senescencí a nadměrným cévním růstem u pacientů se zánětlivými onemocněními střev (IBD) byl podrobně analyzován v odborném přehledu publikovaném v časopise Aging Cell. Výzkum se zaměřuje zejména na kolitidu asociovanou s rakovinou (CAC) a na procesy, které odlišují tento typ nádorového bujení od běžného sporadického kolorektálního karcinomu.
Rozdíly v mechanismech vzniku nádorů
Autoři studie zdůrazňují rozdílný vývoj u sporadického kolorektálního karcinomu a CAC. Zatímco u sporadické formy dochází k postupnému přechodu od adenomu ke karcinomu, v případě CAC je vývojový proces podmíněn chronickým zánětem sliznice, který vede k dysplazii a následnému vzniku nádoru. Rozdíly jsou patrné i v genetické rovině. U sporadického karcinomu dochází k mutacím supresorového genu TP53 až v pozdější fázi, zatímco u CAC jsou tyto mutace detekovatelné dříve, zatímco jiné typické rakovinné mutace se objevují později. Tento poznatek naznačuje, že chronický zánět sliznice vytváří odlišný evoluční tlak na tvorbu nádorů ve střevě.
Role buněčné senescence a zánětlivého mikroprostředí
Významným faktorem ovlivňujícím vývoj onemocnění je proces stárnutí a hromadění senescentních buněk v organismu. Senescentní buňky, které ztratily schopnost dělení, produkují specifické chemické signály označované jako senescence-associated secretory phenotype (SASP). Tento fenotyp přispívá k chronickému zánětu, fibróze a nadměrné tvorbě cév neboli angiogenezi.
Výzkum naznačuje, že v kontextu zánětlivých onemocnění střev dochází k takzvané stresy indukované předčasné senescenci (SIPS), která je důsledkem genetického poškození, oxidačního stresu a zánětu. Produkty SASP následně negativně ovlivňují epitelové buňky i stromální buňky v pojivových tkáních. U epitelových buněk dochází k narušení tvorby krypt, zatímco stromální buňky jsou stimulovány k fibróze a patologické angiogenezi. Současně dochází k vyčerpání imunitních buněk, což omezuje jejich schopnost eliminovat poškozené či senescentní buňky.
Patologická angiogeneze jako součást onkogeneze
Cévní systém vznikající v důsledku SASP se vyznačuje strukturální nestabilitou a špatnou funkčností endoteliálních spojení. Tyto abnormální cévy nejenže vytvářejí ideální podmínky pro růst nádoru, ale zároveň brání imunitním buňkám v přístupu k nádorovým ložiskům. Zánětlivé faktory, jako jsou IL-6 a IL-8, řízené prostřednictvím signalizace NF-κB, podporují produkci angiogenních faktorů typu VEGF a MMP-9. Autoři přehledu uvádějí, že v případě CAC nemusí být standardní léčba zaměřená pouze na VEGF dostatečně efektivní, neboť angiogeneze je zde poháněna širokým spektrem faktorů spojených se zánětem a poškozením tkáně.
Možnosti budoucích terapeutických postupů
Vzhledem k prokázaným souvislostem mezi SASP a rozvojem nádorů se jako možná terapeutická cesta jeví využití senolytik, tedy látek schopných selektivně odstraňovat senescentní buňky, případně senomorfik, které tlumí negativní projevy SASP. Studie však upozorňuje, že role senescence je komplexní, neboť v určitých fázích může mít i ochranný účinek proti rozvoji nádorů. Budoucí klinické přístupy se pravděpodobně zaměří na kombinovanou léčbu, která propojí senolytické zásahy se stávající protinádorovou terapií, s cílem lépe kontrolovat zánětlivé procesy a snížit riziko vzniku malignit u pacientů s IBD.