Mechanismus odbourávání proteinů v kontextu Parkinsonovy choroby
Vědecký výzkum publikovaný v časopise Aging Cell přináší nové poznatky o interakci mezi vybranými proteiny u kvasinek a lidí, které souvisejí s procesem destrukce alfa-synukleinu. Tento protein je klíčovým faktorem při vzniku Parkinsonovy choroby a demence s Lewyho tělísky, neboť jeho nesprávné skládání a následná agregace narušují buněčné funkce.
Souvislost mezi stabilitou proteinů a buněčným stárnutím
Klíčovým problémem při neurodegenerativních onemocněních je ztráta proteostázy, tedy schopnosti buňky udržovat správnou rovnováhu a kvalitu proteinů. V buňkách postižených stárnutím selhávají lysozomy při odstraňování toxických, chybně poskládaných proteinů. Alfa-synuklein tento proces dále komplikuje tím, že sám o sobě narušuje lysozomální aparát. K jeho agregaci navíc přispívá proces fosforylace na aminokyselině serin 129, přičemž takto modifikovaná forma proteinu je běžně nalézána v patologických Lewyho tělískách.
Role proteinu Blm10 a jeho lidské obdoby PA200
Výzkumný tým se zaměřil na proteasomální aktivátor Blm10 u kvasinek, který má svou funkční obdobu v lidském proteinu PA200. Zjištění naznačují, že přítomnost alfa-synukleinu vede ke stabilizaci Blm10 v buňce. K této stabilizaci dochází nepřímo v důsledku inhibice autofagie, procesu, při němž buňky běžně odbourávají své vlastní součásti včetně právě Blm10.
Experimenty prokázaly, že pokud je Blm10 v kvasinkách exprimován ve zvýšené míře, vykazují tyto buňky vyšší schopnost eliminovat alfa-synuklein a vyrovnávat se s jeho toxickými projevy. Podobné výsledky byly potvrzeny v lidských neurogliomových buňkách, kde zvýšená exprese proteinu PA200 vedla k rychlejšímu odbourávání agregátů alfa-synukleinu.
Možnosti terapeutického využití
Alfa-synuklein standardně narušuje funkci proteasomálních drah, konkrétně komplexu 26S a komplexu 20S. Studie ukazuje, že zavedení proteinu Blm10, respektive PA200, může u proteasomů vytvořit ochranný prvek, který obnovuje jejich aktivitu a umožňuje destrukci nashromážděného alfa-synukleinu.
Autoři výzkumu uvádějí, že tyto poznatky otevírají nový prostor pro vývoj terapeutických postupů. Pokud by bylo možné využít protein PA200 k podpoře funkce proteasomů v lidských neuronech a obnovit tak schopnost buňky efektivně odbourávat alfa-synuklein, mohlo by to představovat základ pro novou třídu léčebných metod zaměřených na Parkinsonovu chorobu a další onemocnění spojená s hromaděním chybně poskládaných proteinů.