Nové poznatky o vzniku nádorového mikroprostředí
Výzkum publikovaný v odborném časopise Nature pod vedením Erika C. Cardosa přináší nové poznatky o mechanismech, kterými počínající nádorové buňky ovlivňují své bezprostřední okolí. Studie se zaměřuje na adenokarcinom plic a popisuje proces, během něhož se mutované buňky snaží vytvořit příznivé podmínky pro svůj další růst.
Role buněk AT2 a mutace genu KRAS
Plicní adenokarcinom často vzniká z alveolárních buněk typu II (AT2), které v plicní tkáni plní funkci kmenových buněk a podílejí se na regeneraci po poškození. Pokud tyto buňky získají mutaci v genu KRAS, samy o sobě k vyvolání nádorového růstu zpravidla nestačí. Výzkum ukazuje, že po získání této mutace buňky AT2 přecházejí do stavu připomínajícího regenerační reakci na zranění, ačkoliv k žádnému fyzickému poškození tkáně nedošlo.
Vytváření nádorového výklenku
V rámci tohoto přechodného stavu začnou mutované buňky AT2 produkovat signální molekulu amfiregulin (AREG). Tato molekula aktivuje dráhu EGFR v okolních fibroblastech, což vede k jejich přeprogramování. Z dříve podpůrných fibroblastů se stávají buňky vykazující znaky spojené s jizvením a přestavbou mimobuněčné matrice.
Současně dochází k ovlivnění alveolárních makrofágů. Tyto imunitní buňky, které za běžných okolností odstraňují nečistoty a bojují s infekcí, jsou v přítomnosti mutovaných buněk reprogramovány do hybridního stavu. Tyto modifikované makrofágy pak namísto eliminace abnormálních buněk podporují rozvoj nádorového prostředí.
Možnosti terapeutické intervence
Autoři studie testovali možnost narušení tohoto procesu prostřednictvím blokování signálních drah. Inhibice EGFR pomocí gefitinibu vedla ke snížení aktivity fibroblastů i makrofágů a k oslabení regeneračních rysů u mutovaných epitelových buněk. Podobné výsledky přineslo i genetické odstranění molekuly AREG, což výrazně omezilo schopnost mutovaných buněk vytvářet podpůrné prostředí pro růst nádoru.
Významnou součástí zjištění je reverzibilita těchto změn. Při použití inhibitoru specifického pro mutovaný KRAS došlo v časných fázích k ústupu abnormálních projevů u fibroblastů i makrofágů a buňky získaly zpět své původní charakteristiky. To naznačuje, že nádorové mikroprostředí zůstává v raných stadiích plastické a potenciálně léčitelné dříve, než se vyvine v pokročilé onemocnění.
Validace na lidských vzorcích
Výzkumný tým ověřoval své závěry také na lidských datech prostřednictvím sekvenování jednotlivých buněk pacientů s časným stadiem adenokarcinomu plic a pomocí laboratorních modelů plicních organoidů. I v těchto případech byla potvrzena přítomnost buněk v regeneračním stavu s vysokou expresí AREG a výskyt fibroblastů s fibrotickými rysy, které byly následně eliminovány inhibicí dráhy EGFR. Tyto poznatky ukazují na existenci terapeutického okna, které by mohlo umožnit zásah do vývoje nádoru ještě před vznikem rozvinutého onemocnění.