Nová zjištění o vlivu léčiv GLP-1 na svalovou hmotu
Léčiva ze skupiny agonistů GLP-1 receptorů, mezi něž patří například semaglutid a tirzepatid, představují významný posun v léčbě obezity. Pacienti užívající tyto léky často zaznamenávají úbytek tělesné hmotnosti v rozmezí 15-20 % během několika měsíců, což dříve bylo dosažitelné převážně pouze bariatrickou operací. S tímto úbytkem hmotnosti se však objevily otázky ohledně složení těla, konkrétně, z jakých tkání se ztracená hmotnost skládá.
Tělesná hmotnost se zhruba dělí na tukovou hmotu a beztukovou hmotu (LBM – lean body mass). LBM zahrnuje nejen svaly, ale také vnitřní orgány, kosti, kůži, pojivové tkáně a vodu v těle. Ačkoli kosterní svalstvo tvoří největší složku LBM, změny v LBM nelze přímo přičítat pouze změnám svalové hmoty. Při postupném hubnutí u zdravých jedinců (dietou či cvičením) tvoří LBM přibližně 25 % celkového úbytku hmotnosti a tuková hmota 75 %. Tento poměr je považován za znak zdravého hubnutí. Nicméně v některých analýzách velkých studií se semaglutidem (STEP 1) a tirzepatidem (SURMOUNT-1) se ukázalo, že úbytek LBM mohl tvořit až 40 % celkového úbytku hmotnosti.
Tyto výsledky vyvolaly obavy, zda léky na bázi GLP-1 nevedou k nadměrné ztrátě svalové hmoty nad rámec toho, co by způsobilo samotné snížení hmotnosti. Proto mezinárodní skupina vědců provedla studii, publikovanou v časopise Cell Reports Medicine, která se pokusila tyto otázky zodpovědět s větší precizností.
Příspěvek jater ke snížení beztukové hmoty
Tato publikovaná práce v zásadě kombinuje několik studií provedených různými týmy na různých institucích. Jedna z experimentálních částí zkoumala, zda duální agonista GLP-1/GIP (tirzepatid) způsobuje nepřiměřenou ztrátu svalové hmoty u obézních myší. Obézní samci myší, u kterých byla obezita vyvolána dietou, dostávali denní podkožní injekce tirzepatidu po dobu 14 dnů. Léčba vedla k výraznému úbytku hmotnosti, z čehož přibližně 20 % tvořila LBM, což se blíží běžnému poměru úbytku beztukové hmoty.
Při analýze svalů zadních končetin myší byl zaznamenán pouze mírný a statisticky významný pokles absolutní hmotnosti u dvou z pěti testovaných svalů (asi o 10 %). Vzhledem k tomu, že tělesná hmotnost klesala rychleji než svalová hmota, poměr svalu k tělesné hmotnosti se u tří z pěti svalů zlepšil. Důležité je, že hmotnost jater klesla přibližně o 20 %. Tento jev byl potvrzen v doprovodném experimentu se semaglutidem a dalším duálním agonistou GLP-1/GIP, MAR709. Tato zjištění podporují myšlenku, že LBM není rovno pouze svalové hmotě a že další tkáně, jako jsou játra, mohou významně přispívat ke ztrátě LBM.
Funkce svalů zůstává zachována
Pokles svalové hmoty je klinicky relevantní především tehdy, pokud ovlivňuje funkci. Druhý experiment zkoumal, zda myši léčené semaglutidem byly slabší nebo méně pohyblivé. Myši s dietou indukovanou obezitou dostávaly semaglutid po dobu 28 dnů. Tyto myši ztratily 22 % své tělesné hmotnosti, přičemž tuková hmota klesla o 46 % a LBM pouze o přibližně 4 %. Absolutní síla stisku se mírně snížila, ale síla stisku vzhledem k tělesné hmotnosti se zlepšila. V testu vytrvalosti na běžeckém pásu (VO2max) běžely myši léčené semaglutidem téměř stejně dlouho jako kontrolní štíhlé myši a podstatně déle než neléčené obézní myši. To naznačuje, že případný úbytek svalové hmoty dramaticky neovlivňuje svalovou sílu.
Třetí studie přidala imobilizaci, známý stimul pro úbytek svalové hmoty, aby se zjistilo, zda by nedostatek cvičení neodhalil skryté škodlivé účinky léků na bázi GLP-1 na svalovou hmotu. Součástí studie byla skupina s omezeným příjmem kalorií (pair-fed), jejíž denní příjem potravy byl shodný se skupinou se semaglutidem, aby se izoloval účinek léku od účinku sníženého příjmu potravy. Imobilizace byla provedena zafixováním jedné zadní končetiny. Po normalizaci na tělesnou hmotnost byl úbytek svalové hmoty v imobilizované končetině jen o několik procent nižší než u kontrolních obézních myší. Klíčové je, že omezení kalorií a semaglutid vedly k prakticky identickým účinkům na svalovou hmotu, což ukazuje, že úbytek svalů byl způsoben sníženým příjmem kalorií, nikoli něčím specifickým pro GLP-1 signalizaci. I v této studii významně poklesla hmotnost jater v důsledku úbytku hmotnosti.
Vliv GLP-1 léčiv na proteomiku svalů
Čtvrtý experiment analyzoval proteomiku kosterního svalstva u myší ze studie s imobilizací, aby se zjistily možné účinky léku na molekulární úrovni. Navzdory téměř identické tělesné hmotnosti, příjmu potravy a svalové hmotě se proteomy významně lišily mezi skupinou se semaglutidem a skupinou s omezeným příjmem potravy. V neimobilizované končetině semaglutid výrazně zvýšil množství několika mitochondriálních proteinů, včetně složek elektronového transportního řetězce. Mezi nejvíce regulované procesy patřily elektronový transport, oxidativní fosforylace a mitochondriální respirace. Autoři poznamenávají, že kosterní svalstvo zřejmě neexprimuje funkční GLP-1 receptor. To znamená, že cokoli semaglutid dělá s proteomem svalů, musí být zprostředkováno nepřímo, prostřednictvím signalizace z jiných tkání do svalů.
Malá studie na lidech
Autoři nakonec provedli malou průkaznou studii na lidech, která přímo měřila velikost a sílu svalů u stejných pacientů před a po léčbě. Deset pacientů s obezitou a diabetem 2. typu dostávalo týdenní podkožní semaglutid. Po 4 týdnech eskalace dávky na 1 mg byla léčba udržována dalších 8 týdnů (celkem 12 týdnů). Tělesná hmotnost, tuková hmota i beztuková hmota se významně snížily, přičemž tuk klesl mnohem více než LBM (70 % úbytku hmotnosti tvořil tuk, 30 % LBM – blízko „pravidla čtvrtiny beztukové hmoty“). Zatímco příčný průřez svalu vastus lateralis se významně zmenšil, maximální dobrovolná kontrakce během izometrické extenze kolena (přímé měření síly nohou) se nezměnila, stejně jako síla stisku ruky.
Celkově tato práce naznačuje, že účinek léků na bázi GLP-1 na svalovou hmotu se jeví srovnatelný s „přirozeným“ úbytkem hmotnosti, s výjimkou odlišné molekulární signatury, která může mít dosud neobjevené dlouhodobé důsledky.