Úvod: Neurogeneze a stárnutí mozku
Od doby, kdy byl učiněn objev, že mozky dospělých myší generují nové neurony, a že tedy mozek není zcela závislý na strukturách a buňkách vytvořených během vývoje, probíhá značná diskuse o tom, zda tato dospělá neurogeneze existuje a je významná i u lidí. Studie lidského mozku naráží na logistické i metodologické překážky, jelikož se lidská neurogeneze v detailech liší od té u myší. Velká část dosavadních debat se soustředila na spolehlivost používaných výzkumných nástrojů a interpretaci lidských dat. Nicméně, současný objem dat a vědecký konsensus naznačují, že neurogeneze hraje roli v udržování stárnoucího mozku.
Kognitivní rezilience a Alzheimerova choroba
V souvislosti s těmito poznatky vyvstává otázka, proč někteří lidé vykazují molekulární patologii charakteristickou pro Alzheimerovu chorobu, jako je tvorba proteinových agregátů, avšak netrpí rozsáhlým kognitivním poklesem. Existuje teorie, že tito jedinci mohou mít efektivnější neurogenezi nebo vyšší úroveň její aktivity, která dokáže kompenzovat buněčné ztráty. Případně mohou být jejich neurogenní mechanismy odolnější vůči poškození spojenému se stárnutím. Toto pojetí souvisí s koncepty kognitivní rezilience a kognitivní rezervy, které byly formulovány kliniky a výzkumníky s cílem popsat pozorované rozdíly v kognitivních výsledcích neurodegenerace u jednotlivých osob. Zda rozdíly v neurogenezi skutečně hrají v tomto kontextu klíčovou roli, zůstává otázkou; probíhají výzkumy zaměřené na vývoj lepších nástrojů pro získání přesnějších dat a dosažení jasnějších závěrů.
Nová zjištění o nezralých neuronech
Nedávný výzkum se zaměřil na pochopení fenoménu „kognitivní rezilience“ v kontextu Alzheimerovy choroby. Bylo zjištěno, že přibližně 30 procent starších dospělých s patologií Alzheimerovy choroby nikdy nezažije její symptomy. Jedním z možných vysvětlení je, že rezilientní mozky jsou lépe schopny se opravovat, a to je spojeno s procesem dospělé neurogeneze – tvorbou nových neuronů v dospělém mozku. Pro studium této otázky byly použity vzorky lidské mozkové tkáně z Netherlands Brain Bank, které zahrnovaly mozky kontrolních dárců bez patologie, pacientů s Alzheimerovou chorobou a jedinců s Alzheimerovou patologií, kteří však zůstali rezistentní vůči rozvoji demence.
Tým vědců identifikoval takzvané „nezralé“ neurony, tedy buňky podobné mladým, plně nevyvinutým neuronům. Ačkoliv se očekávalo výrazně vyšší množství těchto buněk v rezilientní skupině ve srovnání s pacienty s Alzheimerovou chorobou, rozdíl v kvantitě nebyl tak velký. Namísto toho se ukázalo, že klíčový rozdíl spočívá ve způsobu chování nezralých neuronů. U rezilientních jedinců se tyto buňky jeví jako aktivující programy, které jim pomáhají přežít a vyrovnat se s poškozením. Současně byly pozorovány nižší signály související se zánětem a buněčnou smrtí.
Molekulární pohled a potenciál pro léčbu
Aktivní přístup k léčbě Alzheimerovy choroby by mohl zahrnovat využití endogenního regeneračního potenciálu mozku k obnovení funkce v degenerující hippokampální síti. Tato strategie předpokládá výskyt dospělé hippokampální neurogeneze (AHN) v lidském mozku a funkční integraci nově generovaných neuronů granulárních buněk (GC) do hippokampální formace. Rekonstrukce molekulárních a buněčných signatur nezralých hippokampálních neuronů GC by mohla nejen nabídnout nové cíle pro strategie opravy a regenerace mozku u lidského mozku s AD, ale také přímo zkoumat otázku, zda lidská AHN přispívá k celoživotnímu budování kognitivní rezervy. Tato rezerva by pak mohla v pozdějším věku propůjčovat rezilienci vůči kognitivnímu poklesu nebo demenci související s AD.
Identifikace a profilování potenciálních neurogenních populací v dospělém lidském mozku je náročné kvůli technickým překážkám a potenciálně jedinečným atributům těchto buněk. Ačkoli studie založené na single-nucleus RNA sequencing (snRNA-seq) identifikovaly buňky s nezralými neuronálními charakteristikami v dospělém lidském hippokampu, metodologické rozdíly vedly k podstatným debatám v oboru. Nedávná práce se proto zaměřila na vytvoření zdokonaleného experimentálního a výpočetního rámce, jehož cílem je spolehlivě identifikovat neurogenní populace ve stárnoucím lidském mozku a minimalizovat zkreslení spojená s předběžným výběrem na základě markerů.
Zjištění ukazují, že signatury nezralých neuronů přetrvávají do dospělosti, přičemž některé z nich pravděpodobně vznikají postnatálně. Ačkoliv tyto buňky vykazují některé transkripční podobnosti s jejich fetálními protějšky, zdá se, že získaly také unikátní vlastnosti, které jim umožňují adaptovat se na komplexní mikroprostředí dospělého niky. Přítomnost těchto nezralých neuronálních populací může aktivně přispívat k udržení homeostázy v stárnoucím lidském hippokampu a ke kognitivní rezilienci u Alzheimerovy choroby.