Mitochondrie jako energetické centra buňky
Každá buňka v lidském těle obsahuje stovky mitochondrií, které jsou považovány za potomky starověkých symbiotických bakterií. Tyto struktury se vyvinuly a staly se integrálními součástmi buňky. V průběhu evoluce se většina původního mitochondriálního genomu přesunula do buněčného jádra, přičemž uvnitř mitochondrií zůstal jen malý zbytek genomu. Hlavním úkolem mitochondrií je produkce adenosintrifosfátu (ATP), molekuly chemické energie, která pohání buněčné aktivity. Tento energetický proces zároveň generuje reaktivní formy kyslíku, které mohou poškozovat buněčné struktury. Mitochondrie, stejně jako všechny buněčné struktury, podléhají výměně, pokud jsou poškozené nebo dysfunkční. Recyklují se komplexním procesem mitofágie, při kterém je mitochondrie transportována do lysozomu, kde je rozebrána na základní suroviny pro syntézu proteinů. Stejně jako jejich bakteriální předkové, i mitochondrie nahrazují ztracené kusy replikací.
Vliv stárnutí na mitochondriální funkci
S přibývajícím věkem se však tato složitá rovnováha narušuje. Ve stárnoucích tkáních buňky obsahují mitochondrie, které vykazují změněnou morfologii, zhoršenou produkci ATP, zvýšenou produkci reaktivních forem kyslíku a další dysfunkce. Mezi ně patří například únik fragmentů mitochondriální DNA do cytoplazmy buňky, kde spouštějí zánětlivé reakce, které se vyvinuly k boji proti infekčním patogenům. Výzkumníci se intenzivně zabývají snahou pochopit příčiny mitochondriální dysfunkce s věkem s cílem nalézt způsoby, jak tyto problémy řešit. Mnoho těchto změn pramení ze změn v genové expresi v buněčném jádře. Identifikace jednotlivých mechanismů narušených věkem a následné odhalení možných řešení je však pomalý proces. Nedávná studie poukázala na suplementaci cholinem jako možný způsob řešení problému, avšak předchozí zjištění naznačují, že jeho význam pro celkovou mitochondriální dysfunkci u člověka je spíše okrajový, neboť suplementace cholinem je široce používána a nepřináší převratné výsledky pro zdraví.
Nová zjištění o roli syntézy fosfatidylcholinu ve stárnutí mitochondrií
Mitochondriální dysfunkce je jedním z nejlépe rozpoznaných znaků stárnutí. Kromě toho, že způsobuje buněčnou deterioraci v pozdním věku, tlumí také účinnost anti-aging intervencí, které se opírají o metabolickou plasticitu, jako je dietní restrikce (DR) a její mimetika. Zatímco genetická narušení mitochondriální homeostázy (např. změněná věrnost syntézy mitochondriální DNA, mitochondriální reakce na rozvinuté proteiny UPR, oxidativní fosforylace OXPHOS) jsou spojena s nemocemi a urychleným stárnutím, méně jasné je, jaké endogenní procesy spouštějí mitochondriální pokles během normálního stárnutí. Identifikace těchto „přirozených“ řidičů mitochondriálního stárnutí je klíčová, neboť pravděpodobně představují vhodné cíle pro intervence směřující k obnově mitochondriální integrity a celkového zdraví organismu v pozdějším věku.
Nedávná studie s názvem „Aging-associated decline of phosphatidylcholine synthesis is a malleable trigger of natural mitochondrial aging“ se zaměřila na tuto problematiku. V rámci výzkumu byly kombinovány „omics“ přístupy, genetické a funkční analýzy u červa *C. elegans* s transkriptomickou a metabolomickou analýzou u lidí a testy metabolické odolnosti v modelech buněčných kultur. Tato práce odhalila pokles syntézy fosfatidylcholinu (PC) jako dříve nepoznaný, konzervovaný hnací motor přirozeného stárnutí mitochondrií, který lze překonat dietními doplňky.
Mechanismus poklesu a potenciál intervence
Počáteční analýzy, které zahrnovaly longitudinální proteomickou analýzu u divokého typu *C. elegans* a dlouhověkých mitochondriálních mutantů, spojenou s genovou inaktivací pomocí RNAi a testováním dlouhověkosti, prokázaly, že enzym S-adenosylmethionin syntáza SAMS-1 je nezbytný pro udržení dlouhověkosti v kontextu mitochondriálních poruch. Současně bylo zjištěno, že SAMS-1 patří mezi nejsilněji downregulované proteiny u starých divokých nematodů, což je v souladu s předchozími pozorováními. Stejně silná a progresivní downregulace s věkem byla objevena u fosfoethanolamin N-methyltransferáz PMT-1 a PMT-2, které využívají S-adenosylmethionin (SAM, produkt SAMS-1) v methylačně závislé cestě syntézy PC u nematodů.
Další zkoumání mechanického propojení mezi inaktivací genu *sams-1* a mitochondriálními poruchami ukázalo, že utlumení (knockdowns, KDs) genů *sams-1*, *pmt-1* a *pmt-2* způsobuje časný nárůst mitochondriální fragmentace a pokles mitochondriální respirace. Tyto změny jsou srovnatelné se strukturními a funkčními alteracemi mitochondrií pozorovanými během normálního stárnutí.
Důležité je, že tyto defekty mohly být zmírněny dietním podáváním PC nebo cholinu (který je převeden na PC cestou CDP-cholinu) jak u genových knockdownů, tak během stárnutí divokého typu. Vliv stárnutí a výše uvedených genových knockdownů na množství PC a jeho derivátu lysofosfatidylcholinu (LPC) byl ověřen lipidomikou a obnovující účinek suplementace cholinem byl v tomto případě rovněž detekován. Ačkoli cholin může v buňce vstupovat do několika metabolických drah, souhrnné důkazy předložené v této studii naznačují, že účinky podávání cholinu na mitochondriální funkci jsou převážně zprostředkovány jeho přeměnou na PC.
Důsledky pro lidské zdraví
S využitím databáze GTEx (v8) a dříve zpracovaných dat genové exprese bylo objeveno, že hladiny lidského analogu PMT-1/2, enzymu PEMT, klesají s věkem v několika tkáních, zejména v orgánech vykazujících celkově nejvyšší expresi PEMT. Následná analýza metabolomických dat z kohorty UK Biobank odhalila, že hladiny PC klesají s věkem také u lidí, a to zejména u postmenopauzálních žen, u kterých je známa mitochondriální nedostatečnost. Tato data naznačují, že s věkem spojený pokles methylačně závislé syntézy PC je evolučně konzervovaný a může přispívat k „přirozenému“ stárnutí mitochondrií napříč druhy, zatímco jiné faktory, jako je s věkem související upregulace aktivity fosfolipázy, mohou také hrát roli při snižování hladin PC s věkem.