Buněčná senescence a její role v jaterních onemocněních
Buněčná senescence, stav, kdy buňky přestanou dělit, avšak zůstávají metabolicky aktivní, se s věkem hromadí v tkáních. Je známo, že ne všechny senescentní buněčné populace vykazují stejnou míru škodlivosti. Nová zjištění naznačují, že některé typy senescentních buněk hrají významnou roli v patologických procesech.
Identifikace klíčových buněk
Výzkumníci zjistili, že populace senescentních makrofágů v jaterní tkáni působí jako důležitý hybatel chronického zánětu a dysfunkce při stárnutí jater a metabolické jaterní steatózy spojené s dysfunkcí (Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease). Toto onemocnění může vést k cirhóze a rakovině. Důkazy z testování na myších modelech ukazují, že senolytické terapie, které selektivně ničí tyto senescentní makrofágy, snižují zánět a dysfunkci jater.
Charakteristika senescentních makrofágů
Chronický sterilní zánět během stárnutí je poháněn sekrečním fenotypem spojeným se senescencí (senescence-associated secretory phenotype, SASP), nicméně konkrétní senescentní buněčné typy, které za něj odpovídají, nebyly dosud přesně definovány. Makrofágy sdílejí mnoho znaků senescence, včetně zánětlivé sekrece, ale jejich schopnost přejít do senescentního stavu nebyla plně objasněna.
V rámci nedávného výzkumu byly identifikovány senescentní makrofágy s expresí p21+Trem2+ jako hlavní zdroj „inflammagingu“ – zánětlivého stavu souvisejícího se stárnutím. Toho bylo dosaženo za použití primárních myších a lidských makrofágových modelů, které byly vystaveny poškození DNA a senescenci indukované cholesterolem. Jejich charakterizace probíhala pomocí multi-omického profilování.
Bylo zjištěno, že senescentní makrofágy vykazují výrazný expresní profil p21-TREM2 a senescentní sekreční fenotyp (SASP). Tento fenotyp je částečně řízen signalizací prostřednictvím interferonu typu I, která je zprostředkována cytosolickou mitochondriální DNA.
Výskyt a terapeutické možnosti
Akumulace senescentních makrofágů byla pozorována u stárnoucích myší a u myší s metabolickou jaterní steatózou spojenou s dysfunkcí. Jejich zvýšené množství bylo rovněž zaznamenáno v lidské cirhotické jaterní tkáni.
Konečné výsledky výzkumu ukazují, že senolytická léčba zaměřená na senescentní makrofágy snížila jaterní zánět a steatózu jak u stárnoucích myší, tak u myší s metabolickou jaterní steatózou spojenou s dysfunkcí. Tato zjištění etablují makrofágovou senescenci jako ústředního hybatele chronického zánětu při stárnutí a metabolických jaterních onemocněních a také jako terapeutický cíl, na který je možné cílit.
(Zdroj: https://doi.org/10.1038/s43587-026-01101-6)