Obezita zanechává v paměti imunitního systému stopy
Nová studie naznačuje, že T buňky si mohou zachovat prozánětlivý fenotyp dlouho poté, co se po období obezity vrátí normální tělesná hmotnost. U myší tento efekt přetrvává po celé týdny, zatímco jeho existence a trvání u lidí se teprve budou určovat. Tato zjištění, publikovaná v EMBO Rep, přináší nový pohled na dlouhodobé důsledky obezity.
Obezita je chronický, recidivující stav spojený s řadou nepříznivých zdravotních dopadů a zvýšenou úmrtností. Obtíže spojené s hubnutím a udržením váhy jsou dobře známé. I když je snaha úspěšná, nedávný výzkum odhalil, že následky obezity mohou přetrvávat dlouho po návratu k normální váze. Mechanismy stojící za těmito dlouhodobými efekty však nebyly zcela objasněny. Nová studie provedená evropským výzkumným týmem naznačuje, že pomocné T buňky zůstávají v se stavem souvisejícím s obezitou po dlouhou dobu a potenciálně tak nadále přispívají ke zdravotním rizikům.
Ve zdravé břišní tukové tkáni působí protizánětlivé imunitní buňky, zejména regulační T buňky (Tregs), které tlumí zánět. U obezity se imunitní prostředí posouvá směrem k prozánětlivým buňkám, které produkují chronický zánět nízkého stupně, což vede k metabolickým onemocněním. Někteří autoři této nové studie již dříve prokázali, že obezita specificky posouvá CD4+ (pomocné) T buňky směrem k agresivnímu a prozánětlivému efektorovému paměťovému (Tem) fenotypu. Dále ukázali, že nasycené mastné kyseliny (SFAs), jako je palmitát a stearát, hojně zastoupené ve vysoce tučných západních dietách, mohou přímo signalizovat CD4+ T buňkám a vyvolávat tuto změnu.
Zjištění na myších modelech
Pro hlubší pochopení týmy začaly s kohortami samic myší na různých dietách, aby modelovaly obezitu a zotavení: standardní dieta (CD) po dobu 14 týdnů, vysokotučné dieta (HFD) po dobu 14 týdnů nebo HFD po dobu 8 týdnů následovaná 6 týdny standardní diety (HFD-RE, „zotavení“). Cílem výzkumníků bylo zjistit, zda návrat myší ke zdravé stravě normalizuje jejich stav. Na konci experimentu myši podstoupily antigenní stimulaci, aby se prozkoumala reakce jejich T buněk.
Myši v kohortě HFD-RE plně normalizovaly hmotnost své tukové tkáně na úroveň myší krmených standardní dietou. Podle metrik tukové tkáně tedy „zotavení“ fungovalo. Navzdory tomuto metabolickému zotavení však zánětlivá Tem odpověď zůstala na úrovni odpovídající HFD ve 14týdenní skupině zotavení.
U mužské kohorty bylo zaznamenáno srovnatelné HFD-indukované rozšíření Tem buněk, ale bez období zotavení. Složení hlavních kohort pouze ze samic mohlo být zvoleno pro maximalizaci šancí na objevy, jelikož samice mají silnější adaptivní imunitní reakce. To však zároveň představuje omezení generalizovatelnosti výsledků.
Když bylo období zotavení prodlouženo na 12 týdnů, populace Tem buněk se normalizovaly směrem k úrovním odpovídajícím CD dietě. To naznačuje, že imunitní dysregulace je vratná, avšak pouze při prodloužené udržení hmotnosti. Použitím přepočtu věku z myší na lidi vědci extrapolovali, že u lidí by k tomu mohlo být zapotřebí několik let udržované kontroly hmotnosti, ačkoli jde zatím pouze o hypotézu.
Profesor Claudio Mauro z Katedry zánětu a stárnutí na University of Birmingham, jeden z hlavních autorů studie, uvedl: „Zjištění naznačují, že krátkodobé snížení hmotnosti nemusí okamžitě snížit riziko některých chorobných stavů spojených s obezitou, včetně cukrovky 2. typu a některých typů rakoviny. Místo toho, pokračující regulace hmotnosti po jejím snížení povede k postupnému vyblednutí ‚obezitní paměti‘. To může trvat několik let udržovaného úbytku hmotnosti, pravděpodobně pět až deset let, ačkoli to vyžaduje další studium, aby se plně zvrátily účinky obezity na T buňky.“
K testování relevance tohoto zjištění pro člověka autoři prozkoumali tři lidské kohorty: pacienty s obezitou léčené po dobu 6 měsíců agonistou GLP-1 receptoru; osoby s Alström Syndrome, vzácnou monogenetickou poruchou způsobující obezitu; a osoby, které se účastnily 10týdenní randomizované kontrolované studie cvičení. Ani kohorta léčená semaglutidem (agonista GLP-1 receptoru), ani kohorta cvičící nevykazovaly normalizaci T buněk, a to i přes skutečné snížení hmotnosti v prvním případě a metabolická zlepšení ve druhém. To se shoduje s již známým zpožděním návratu T buněk do normálního stavu, alespoň v těchto relativně krátkých časových rámcích.
Methylace a autofagie
Dále tým provedl analýzu DNA methylace na naivních a paměťových T buňkách ze sleziny tří 14týdenních myších skupin. Identifikovali 104 genů, jejichž methylace v paměťových T buňkách byla podobně změněna v HFD a HFD-RE ve srovnání s CD. Jde tedy o geny, u nichž změny methylace „přetrvaly“ i po úbytku hmotnosti. Vyčnívaly dva hypometylované geny (hypomethylace naznačuje derepresi chromatinu, což znamená, že gen je aktivnější): Bcl6, transkripční faktor známý pro řízení diferenciace paměťových T buněk, a Stk26, induktor odstraňování nitrobuněčného odpadu (autofagie).
Zánětlivé Tem buňky ve skupině HFD-RE skutečně vykazovaly udržovaný autofagický tok, který byl významně vyšší než ve skupině CD. Zatímco autofagie je obecně spojována s nižším zánětem, zde pravděpodobně naznačuje zvýšenou aktivitu a zdatnost Tem buněk.
Vzhledem k předchozím výsledkům s nasycenými mastnými kyselinami chtěli výzkumníci otestovat, zda samotné SFAs mohou tyto změny vyvolat. Léčili lidské CD4+ T buňky od zdravých dárců palmitátem, stearátem nebo oleátem (nenasycená kontrola). Palmitát i stearát zvýšily podíl Tem buněk. Stearát také snížil počet regulačních T buněk. Palmitát specificky reguloval STK26 v aktivovaných pomocných T buňkách a zvýšil autofagii.
Pro testování kauzality pak tým podal myším s deficitem STK26 po dobu 8 týdnů CD nebo HFD. Vyřazení STK26 narušilo autofagii a snížilo antigenně indukovanou expanzi zánětlivých Tem populací jak u CD, tak u HFD. To znamená, že autofagie prostřednictvím STK26 je nezbytná pro expanzi Tem buněk, což je důkaz kauzální role.
Omezení studie a budoucí směřování
Kromě použití převážně samic myší měla studie několik dalších omezení. Nejdůležitější je, že k potvrzení účinku a jeho trvání u lidí musí být provedeny další studie. Ohledně možných translačních důsledků profesor Mauro uvedl: „Naše studie naznačuje potenciální terapeutické možnosti pro urychlení tohoto procesu, jako je přehodnocení léků, jako jsou SGLT2 inhibitory, které se ukázaly jako slibné při snižování zánětu a podpoře imunitně zprostředkovaného odstraňování senescentních buněk u obezity.“