Nový přístup v terapii plicních onemocnění: Odstraňování senescentních buněk
Plicní onemocnění, která jsou v současnosti považována za z velké části nevratná, jako je idiopatická plicní fibróza a chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), patřila mezi první stavy, pro které byly vyvíjeny senolytické terapie s cílem odstranit senescentní buňky. Soubor dostupných důkazů podporuje významnou roli zvýšeného množství senescentních buněk v dýchacích cestách a plicních tkáních u těchto onemocnění.
Role senescentních buněk a princip senolytických terapií
Senescence buněk, tedy zastavení buněčného dělení v reakci na stres a poškození, a stárnutí obecně významně přispívají k progresi onemocnění souvisejících s věkem, zejména CHOPN. Senescentní buňky zůstávají metabolicky aktivní, ale vylučují prozánětlivé faktory, které mohou podporovat progresi onemocnění. Senolytické terapie se zaměřují na selektivní cílení a eliminaci těchto senescentních buněk indukcí jejich programované buněčné smrti (apoptózy).
Mechanismus působení BCLXL-PROTAC
Nedávný výzkum se zaměřuje na novější přístup k senolytické terapii, který využívá proteolysis-targeting chimera (PROTAC). Senescentní buňky jsou, na rozdíl od normálních buněk, připraveny podstoupit apoptózu. Tomuto osudu však brání aktivita několika proteinů, včetně proteinu BCLXL, který je v tomto přístupu cílem. Když dojde k výraznému snížení hladiny BCLXL, senescentní buňky podstoupí apoptózu, zatímco normální buňky zůstávají z velké části neovlivněny. Tato studie zkoumala senolytický potenciál sloučeniny BCLXL-PROTAC, nové proteolysis-targeting chiméry navržené k degradaci BCLXL, v malých epitelových buňkách dýchacích cest a fibroblastech odebraných pacientům s CHOPN.
Výsledky studie u pacientů s CHOPN
Zjištění ukázala, že léčba epitelových buněk malých dýchacích cest a fibroblastů z pacientů s CHOPN pomocí BCLXL-PROTAC vedla k jejich apoptóze prostřednictvím aktivace kaspázy 3. Současně došlo ke snížení markerů senescence, jako jsou p21CIP1, p16INK4a a senescence-associated β-galactosidase. Účinky BCLXL-PROTAC byly selektivní pro senescentní buňky a neovlivnily buňky bez onemocnění CHOPN. Odstranění senescentních buněk z dýchacích cest a fibroblastů pomocí BCLXL-PROTAC bylo spojeno se zvýšením markeru proliferace Ki67 a posílením buněčné proliferace.
Dále bylo zjištěno, že v plicních řezech získaných od pacientů s CHOPN BCLXL-PROTAC významně snížil expresi p21CIP1 v epitelu dýchacích cest. Toto pozorování potvrdilo účinnost BCLXL-PROTAC v komplexnějším tkáňovém prostředí.
Potenciál pro budoucí terapie
Tato zjištění naznačují, že BCLXL-PROTAC je účinný a selektivní senolytický prostředek, který může podporovat omlazení plicních buněk. Tyto výsledky podporují jeho potenciál jako terapeutické strategie pro onemocnění související s věkem, včetně CHOPN.