Nová zjištění o buněčné senescenci a hojení ran
Tým vědců zkoumal proces hojení ran u mladších a starších myší. Zjistil, že výraznější aktivace senescentních buněk u mladších jedinců přispívá k rychlejšímu hojení.
Senescentní buňky: Dvojí role v hojení
Výzkumy v minulosti opakovaně naznačovaly souvislost mezi senescentními buňkami a efektivním hojením ran. Například bylo zjištěno, že úplné odstranění senescentních buněk narušuje schopnost regenerace tkání u ryb zebra, které jsou známé pro svou schopnost kompletní regenerace [1]. Podobně, eliminace senescentních buněk u dvouměsíčních myší vedla k zhoršení hojení jejich ran [2].
Současně je však dlouhodobě známo, že starší lidé se hojí pomaleji, ačkoliv mají v těle více senescentních buněk. Tato zdánlivá diskrepance vedla výzkumníky k detailnějšímu zkoumání tohoto fenoménu na buněčné úrovni.
Aktivace senescentních buněk po zranění
V rámci experimentu byly provedeny jedno centimetrové incize do tukové tkáně na zádech dvouměsíčních a čtyřiadvacetiměsíčních myší. Očekávaně se rány starších myší hojily pomaleji než u mladších. Zatímco u mladších myší došlo k úplnému uzavření rány za přibližně 18 dní, u starších jedinců tento proces trval 24 dní.
Tento rozdíl byl spojen s přechodnou aktivací senescentních buněk. Před zraněním měly starší myši v postižené oblasti více senescentních buněk, což bylo měřeno pomocí biomarkerů p16 a SA-β-gal. Týden po zranění však pouze mladší myši vykazovaly výrazné zvýšení obou těchto biomarkerů, což bylo potvrzeno analýzou genové exprese p16 mRNA. Další biomarker spojený se senescencí, p21, byl zvýšen pouze u mladých myší dva týdny po zranění, a to bylo rovněž potvrzeno analýzou mRNA.
Podobné přechodné změny byly pozorovány i u sekrečního fenotypu spojeného se senescencí (SASP). U mladších myší byl nárůst senescentních buněk během týdne doprovázen přechodným zvýšením známých zánětlivých faktorů, včetně tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) a IL-6, stejně jako faktorů remodelujících extracelulární matrix. U starších myší však bylo zvýšení IL-6 prodloužené ve srovnání s mladými jedinci, matrix-remodelující faktor MMP8 byl také zvýšen po delší dobu a mnoho dalších faktorů nebylo významně zvýšeno vůbec.
Účel aktivace senescentních buněk
Podrobnější zkoumání buněk v místě zranění umožnilo výzkumníkům izolovat definovanou senescentní populaci. Tyto buňky vykazovaly zvýšené hladiny p16 a p21 a neexprimovaly proliferační marker Mki67. Většinu těchto buněk tvořily fibroblasty, ačkoliv v populaci byly přítomny i další imunitní a tkáňové buňky. Autoři popsali fibroblasty jako buňky s „transkripčně aktivním programem“, který vedl ke zvýšené produkci faktorů SASP.
Namísto zánětu se většina těchto zvýšených faktorů týkala regulace matrix a růstu, což hraje významnou roli v hojení ran. Tato zjištění byla podpořena lidskými daty: veřejně dostupná data RNA sekvenování získaná ze zranění mladších lidí prokázala podobné zvýšení remodelace a ukládání extracelulární matrix (ECM).
U starších zvířat byly tyto zvýšené faktory méně zastoupeny. Starší myši vykazovaly méně robustní reakci na buněčné úrovni; jejich senescentní buňky byly méně heterogenní. Na rozdíl od mladších myší byly náchylnější k expresi zánětlivých faktorů jako součásti SASP a došlo k menší aktivaci faktorů pro ukládání matrix. Signalizace starších buněk, dle autorů, naznačuje „dysfunkční, stresový stav spíše než reparativní“.
Závěrem, mladé senescentní fibroblasty v ráně spouští pro-reparační chemokinový a ECM-remodelační program a vysílají jej do svého okolí, zatímco stárnoucí senescentní fibroblasty v ráně ztrácejí tuto reparační signalizaci a místo toho vykazují proteotoxické/zánětlivé rysy, které nevedou k efektivnímu hojení.
Rozlišení typů senescentních buněk
Stejně jako existuje rozdíl mezi akutním a chronickým zánětem, známým jako inflammaging, výsledky této studie ukazují jasný rozdíl mezi přechodnou a permanentní senescencí. Senescentní buňka je definována jako buňka, která se již nedělí. Je zřejmý rozdíl mezi buňkami, které se aktivují do senescentního stavu k provedení specifického úkolu, a buňkami, které se postupně staly senescentními v důsledku stárnutí. Podpora prvního typu a eliminace druhého představuje náročný, avšak důležitý úkol v řešení tohoto aspektu stárnutí.
Literatura
[1] Da Silva‐Álvarez, S., Guerra‐Varela, J., Sobrido‐Cameán, D., Quelle, A., Barreiro‐Iglesias, A., Sánchez, L., & Collado, M. (2020). Cell senescence contributes to tissue regeneration in zebrafish. Aging cell, 19(1), e13052.
[2] Demaria, M., Ohtani, N., Youssef, S. A., Rodier, F., Toussaint, W., Mitchell, J. R., … & Campisi, J. (2014). An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of PDGF-AA. Developmental cell, 31(6), 722-733.