Buněčná senescence a její role v degenerativních procesech
Stárnoucí buňky, známé jako senescentní buňky, se v těle hromadí s přibývajícím věkem. Tyto buňky generují disruptivní zánětlivé signály, které narušují strukturu a funkci tkání. V současnosti se řada výzkumných skupin a společností zaměřuje na vývoj terapií, které by dokázaly selektivně ničit senescentní buňky nebo tlumit jejich signalizaci. Tyto terapie se označují jako senolytika.
Předběžné studie na zvířatech a počáteční klinické testy u lidí naznačují, že první generace senolytických léčiv, původně vyvinutých pro onkologické terapie, vykazuje dostatečnou bezpečnost a účinnost pro potenciální širší využití. Tyto sloučeniny jsou navíc cenově poměrně dostupné. Přesto je jejich výzkum a aplikace mimo akademickou sféru a úzký okruh lékařů zabývajících se dlouhověkostí stále omezený. Je také důležité zmínit, že dosud existuje jen omezené množství studií, které by přímo srovnávaly různé senolytické léky první generace.
Nový výzkum se zaměřil na vliv senolytik na degeneraci meziobratlových plotének, která je významnou příčinou chronické bolesti zad a invalidity. Je známo, že genetické predispozice hrají podstatnou roli v rozvoji degenerace plotének. Tato studie se konkrétně věnovala tomu, jak předčasná senescence buněk plotének přispívá k časnému nástupu degenerace u myší kmene SM/J.
Srovnávací studie senolytických strategií
V rámci studie byly testovány dvě systémové senoterapeutické strategie k zmírnění degenerace: Navitoclax (Nav.) a kombinace Dasatinib a Quercetin (DQ). Výsledky ukázaly, že léčba Navitoclaxem nepřinesla zlepšení závažné degenerace ani senescentního stavu u myší SM/J.
Naopak myši léčené kombinací Dasatinib a Quercetin (DQ) vykazovaly nižší stupně degenerace a snížené množství senescentních markerů, mezi něž patří p19ARF, p21 a senescence-associated secretory phenotype (SASP). Kombinace DQ rovněž zlepšila životaschopnost buněk plotének, udržení jejich fenotypu a zpomalila fibrózu tkáně nucleus pulposus.
Další analýzy s využitím transkriptomiky odhalily, že léčba měla tkáňově specifické účinky. Regulace buněčného cyklu a signalizace JNK byly běžně ovlivněny napříč různými typy tkání. Porovnání dat z myší SM/J s daty o DQ-zprostředkovaném zlepšení degenerace plotének závislé na stárnutí u myší kmene C57BL/6 N identifikovalo Junb a Zfp36l1 signalizaci jako sdílené cíle DQ v myší ploténce.
Relevance pro lidské buňky
Zajímavým zjištěním je, že in vitro inhibiční studie dráhy JUN v degenerovaných lidských NP buňkách napodobily přínosy kombinace DQ, konkrétně snížení senescence a SASP. Tato data tak posilují poznatky o účinnosti senolytické léčby při zmírňování lokální senescence a fibrózy meziobratlových plotének.
Tato zjištění představují důležité informace pro další výzkum senolytických terapií a jejich potenciálního využití v léčbě degenerativních onemocnění spojených se stárnutím.