Změny imunitního systému související se stárnutím
Nový výzkum zkoumal stárnoucí imunitní systém a identifikoval věkem podmíněné změny, včetně rozdílů závislých na pohlaví, v subpopulacích imunitních buněk a v genové expresi. Z obecného hlediska ženy vykazovaly výraznější změny související s věkem než muži, včetně větších změn v genové expresi spojené s autoimunitními procesy.
Imunosenescence, tedy úbytek imunitní funkce, se projevuje zvýšenou náchylností k infekcím, nádorovým onemocněním, autoimunitním chorobám a vaskulárním onemocněním. Dále se pojí s přetrvávajícím nízkým stupněm zánětlivého stavu, který je označován jako „inflammaging“. Stárnutí vede ke změnám ve funkci a složení imunitních buněk.
Mnohé z těchto změn jsou specifické pro dané pohlaví. Přestože jsou aspekty biologie specifické pro pohlaví často nedostatečně prozkoumány, tato studie se zaměřila právě na tyto rozdíly. Jak uvedla Marta Melé, vedoucí skupiny Transcriptomics and Functional Genomics v Barcelona Supercomputing Center (BSC) a ředitelka studie: „Mnoho studií stále nebere v úvahu pohlaví ve svých analýzách, nebo přímo používají pouze data od mužů, takže nechávají klíčové otázky nezodpovězené. Náš výzkum se zrodil právě z této potřeby a kombinuje vědecký pohled s pohlavní perspektivou, inkluzivními daty a velkou výpočetní silou.“
Autoři studie se konkrétně zaměřili na pohlavně specifické změny v subpopulacích imunitních buněk související se stárnutím. Pro dosažení tohoto cíle analyzovali úrovně genové exprese v jednotlivých buňkách, namísto typické hromadné analýzy, ve více než milionu periferních mononukleárních buněk (PBMC) od 416 mužských a 566 ženských dárců ve věku od 19 do 97 let. Maria Sopena-Rios, výzkumnice z BSC a první spoluautorka studie, k tomu uvedla: „Až dosud většina studií analyzovala imunitní systém na základě průměru mnoha buněk najednou, což ztěžuje zachycení progresivních účinků stárnutí. Díky analýze buňku po buňce a mnohem většímu vzorku jsme byli schopni detekovat vzorce a robustně je porovnávat mezi biologickými pohlavími.“
Pohlavně závislé stárnutí imunitního systému
Počáteční analýza imunitních buněk identifikovala populace, které vykazovaly podobné věkem podmíněné změny u obou pohlaví. Současně však vědci pozorovali i rozdíly specifické pro pohlaví. Další analýza ukázala, že ženy vykazovaly výraznější změny v imunitních buňkách související se stárnutím, což naznačuje rozsáhlejší remodelaci imunitního systému, včetně jak nárůstu, tak poklesu různých buněčných populací. Jelikož se změny objevují v subpopulacích imunitních buněk s odlišnými funkcemi, naznačuje to rozdíly ve fungování mužského a ženského imunitního systému s přibývajícím věkem.
Vědci identifikovali tři pohlavně specifické skupiny, které se s věkem zvyšovaly: CD8+ TEM a CD14+ monocyty u žen a naivní B buňky u mužů. CD8+ TEM byly obohaceny o cytotoxické markery, signatury ničení buněk a aktivaci přirozených zabíječů. Tyto aktivity jsou důležité pro ničení buněk infikovaných patogeny a nádorových buněk. CD14+ monocyty vykazovaly nárůst zánětlivých markerů, což potenciálně přispívá k „inflammaging“, ale podílejí se také na antivirové obraně.
Pozorování, že naivní B buňky jsou u mužů s věkem obohaceny, konkrétně akumulace jejich podskupiny CD5+ B buněk (výraznější u některých dárců), má klinický význam. Bylo totiž dříve popsáno, že „tyto expanze mohou představovat časná stadia monoklonální B-lymfocytózy, prekurzoru chronické lymfocytární leukémie, která je častější u starších mužů.“
Tato analýza buněčných typů byla doprovázena analýzou genové exprese, která ukázala, že 25 % změn souvisejících s věkem bylo sdíleno mezi pohlavími, ale významný počet jich byl pohlavně specifický. Ženy měly více takových jedinečných, s věkem spojených, diferencovaně exprimovaných genů napříč většinou typů buněk (2 306 u žen a 1 122 u mužů), což naznačuje, že ženy mají silnější reakce genové exprese na tento typ stárnutí. Analýza různých drah, do kterých byly tyto geny zapojeny, ukázala, že přibližně polovina byla sdílena mezi pohlavími a zbytek byl specifický pro ženy.
Seskupení jedinců do kategorií raného (pod 50 let), středního (40–60 let) a pozdního (nad 50 let) věku odhalilo, že většina změn v genové expresi nastala v pozdní skupině, zejména „kolem 70. roku věku u ženských účastníků a o něco později u mužských účastníků.“
Rozdíly v náchylnosti k onemocněním
Imunosenescence neovlivňuje obě pohlaví stejným způsobem. Zatímco předchozí výsledky naznačují, že muži jsou náchylnější k leukémii, ženy čelí jiným problémům souvisejícím s imunitním systémem.
Ženy obecně vykazují silnější imunitní odpovědi, což vede k větší odolnosti vůči infekcím. Za tuto efektivitu však platí vysokou cenu: výrazně zvýšenou prevalenci autoimunitních onemocnění ve srovnání s muži. Několik důkazů z této studie, včetně věkem podmíněných změn v subpopulacích buněk a v genové expresi, podporuje předchozí zjištění a pomáhá vysvětlit některá pozorování na molekulární úrovni.
Analýza genů s věkem podmíněnou diferencovanou expresí ukázala obohacení o funkce související s autoimunitou v podtypu imunitních buněk spojeném s patogenezí autoimunitních onemocnění. Další výzkum ukázal, že genová exprese související s autoimunitou se s věkem významně zvyšuje u mužů i žen. U žen starších 50 let však tyto geny vykazují podstatně vyšší úrovně než u mužů. Všechna tato pozorování naznačují potenciální zvýšení autoimunitní náchylnosti u žen. Rovněž souhlasí s dřívějšími pozorováními, že některá autoimunitní onemocnění, jako je roztroušená skleróza, zánětlivé onemocnění střev, revmatoidní artritida a lupénka, se obecně s věkem zhoršují.
Širší souvislosti
Autoři této studie naznačují, že identifikované změny mohou být použity jako biomarkery imunosenescence a rizika onemocnění. Imunitní systém však není izolovaný systém; ovlivňuje také další orgány. Jak uvádí Aida Ripoll-Cladellas, výzkumnice z BSC a první spoluautorka studie: „Imunitní systém hraje zásadní roli v celém organismu; proto rozdíly, které jsme pozorovali, mají velmi důležitý generalizovaný dopad na celé tělo. Lepší pochopení stárnutí imunitního systému nám může pomoci porozumět procesům, které přesahují krev a ovlivňují více tkání.“