Nedávno publikovaná studie v časopise *Cell Genomics* se zaměřila na vztah mezi systémovým zánětem spojeným s věkem, označovaným jako inflammaging, a epigenetickým stárnutím. Výzkum popsal, jak tyto dva aspekty stárnutí souvisejí, měřeno pomocí čtyř zavedených epigenetických hodin.
Stárnutí a zánět: Dva úzce propojené aspekty
Chronický zánět, charakterizovaný dlouhodobou, nízkou úrovní imunitní aktivity bez zjevné infekce nebo zranění, je opakovaně spojován se stárnutím. Tento jev, označovaný jako inflammaging, se postupně projevuje s přibývajícím věkem a je také spojen s oslabením imunitního systému, známým jako immunosenescence. Často je chronický zánět u starších jedinců spojován s vnitřními faktory, které nemají přímou vazbu na patologické stavy. Jeden z předchozích výzkumů však naznačil pozitivní dopady eliminace hepatitidy C na epigenetické stárnutí.
Epigenetické změny představují věkem podmíněné modifikace genové exprese, které narušují základní funkce buněk a zvyšují riziko rakoviny a dalších chorob spojených se stárnutím. Tyto změny jsou jedním z předpokládaných důvodů stárnutí organismu.
Metodika zkoumání epigenetického stárnutí
Autoři studie se rozhodli dále prozkoumat vztah mezi inflammagingem a epigenetickým stárnutím. Výzkumníci se v této souvislosti zaměřili na čtyři zavedené epigenetické hodiny: Horvath a Hannum, které měří chronologický věk, a dále PhenoAge a GrimAge. Tyto dvě hodiny jsou úžeji spojeny se zdravotním stavem (healthspan) a GrimAge je zároveň silným prediktorem celkové úmrtnosti. Výzkumníci do analýzy zahrnuli také verze těchto hodin, které měří rychlost akcelerace epigenetického stárnutí (epigenetic aging acceleration, EAA).
Spojení s komorbiditami a křehkostí
V rámci první analýzy byly využity údaje z kohorty BCG-PRIME, jejíž účastníci trpěli alespoň jednou komorbiditou, o které je známo, že zhoršuje délku nebo kvalitu života. Jednou z těchto komorbidit byla křehkost (frailty). Bylo zjištěno, že křehkost souvisela se všemi epigenetickými hodinami kromě EAA_Hannum a EAA_Horvath. Křehkost se ukázala být ještě silněji spojena s hodinou GrimAge než s chronologickým věkem.
Podobné výsledky byly získány při analýze multimorbidity. Počet různých komorbidit byl silně spojen s hodinou GrimAge, ačkoli významné výsledky byly zaznamenány i u ostatních hodin. Tato zjištění se udržela i po úpravě dat s ohledem na kouření, které je známo jako příčina jak epigenetického poškození, tak chronické obstrukční plicní nemoci (COPD), jedné z komorbidit silně spojených s GrimAge.
Zánětlivé markery a epigenetické hodiny
Následně se výzkumníci zaměřili na klíčovou část své studie. Provedli analýzu, která porovnávala čtyři epigenetické hodiny a jejich EAA verze s 64 zánětlivými biomarkery, které splnily kritéria kontroly kvality. Zatímco EAA verze hodin Hannum a Horvath neukázaly žádné významné souvislosti, obě jejich běžné verze vykazovaly asociace s mnoha z těchto proteinů.
Hodiny GrimAge a PhenoAge vykázaly silnější souvislosti. Mnoho CCL proteinů, které patří do rodiny zánětlivých cytokinů, bylo spojeno s těmito hodinami a jejich EAA variantami. Dalším zjištěným faktorem byl hepatocyte growth factor (HGF), stejně jako tumor necrosis factor (TNF), další známý zánětlivý faktor, který byl s těmito hodinami spojen silněji než s chronologickým věkem.
Klíčová role CXCL9 v epigenetickém stárnutí
Nejsilnější vztah byl zaznamenán mezi hodinou GrimAge a CXCL9, chemokinem s dobře zavedenými vazbami na zánět. Byla rovněž zjištěna souvislost s akcelerací stárnutí. Pomocí Mendelianovy randomizační analýzy byl tento vztah označen za kauzální: jedinci s vyšší hladinou cirkulujícího CXCL9 byli shledáni epigeneticky staršími a rychleji epigeneticky stárnoucími než jedinci s nižší hladinou. Tato kauzální vazba byla stanovena i pro PhenoAge. I po vícenásobných statistických korekčních metodách tato asociace přetrvávala, a faktory TNF a CXCL10 byly rovněž shledány kauzálně spojenými s rychlejším stárnutím podle EAA_GrimAge.
Podobně bylo zjištěno, že tyto zánětlivé faktory souvisejí s multimorbiditou, což vedlo autory k závěru, že inflammaging je skutečně hnacím motorem onemocnění souvisejících s věkem.
Doplňující zjištění a další kroky
Výzkumníci dále analyzovali výsledky podle pohlaví. Mezi muži a ženami byly zjištěny jen velmi malé rozdíly, z nichž žádný nedosáhl statistické významnosti. Účinky CXCL9 se konkrétně jevily jako zcela nezávislé na pohlaví.
Následující experiment zahrnoval testování buněk odvozených z kohort 500FG a BCG-PRIME proti známým patogenům. Bylo zjištěno, že buňky, které byly epigeneticky starší podle různých hodin, nebyly tak účinné v boji proti těmto útokům. Navzdory celkově většímu zánětu selhaly v adekvátní reakci na skutečné hrozby s IFN-γ a IL-22.
Tato studie byla asociační studií, která zkoumala kauzální vazby pomocí statistických metod. Ačkoli výzkumníci poznamenali, že nejsilnější zjištění se týkala interferonové dráhy (IFN) a že tato dráha byla dříve spojována se stárnutím kmenových buněk, tento výzkum nezahrnoval žádné zkoumání mechanismů účinku. Budoucí práce bude muset určit, proč se CXCL9 a související proteiny s věkem zvyšují a zda lze něco udělat pro zastavení tohoto nárůstu.