Nová zjištění ve výzkumu stárnutí
Potlačení retrotranspozonů a biologický věk u lidí
Transpozony, DNA sekvence schopné vkládat své kopie do genomu, jsou považovány za jeden z faktorů přispívajících k degenerativnímu stárnutí. V mládí je jejich aktivita potlačena, avšak s věkem dochází ke ztrátě epigenetické kontroly, což vede k jejich opětovné aktivaci. Exprese transpozonů může vyvolat zánětlivou reakci a vnášet poškození DNA. Protože retrotranspozony vyžadují k funkci reverzní transkripci, pozornost výzkumné komunity se zaměřila na antiretrovirové léky, původně vyvinuté pro léčbu HIV.
Nedávná studie, „An FDA-Approved Tenofovir Alafenamide-Based Antiretroviral Therapy Reduces Biological Age in Healthy Adults: First Human Proof-of-Concept for Retrotransposon-Targeted Gerotherapeutics“, zkoumala vliv těchto léků na markery biologického věku u zdravých dobrovolníků. Výsledky ukázaly, že jedna z testovaných kombinací antiretrovirových léků snížila měřitelné ukazatele biologického věku, zatímco jiná nikoli. Tato zjištění naznačují potenciál potlačení transpozonů, ale zároveň zdůrazňují důležitost specifických detailů implementace. Vědci doporučují další prospektivní, placebem kontrolované studie.
Reverzní změny související s věkem pomocí domény Box A proteinu HMGB1
Kontrola struktury jaderné DNA je zásadní pro genovou expresi a interakce mezi systémy poškození a opravy DNA. S přibývajícím věkem se tato regulace zhoršuje. Výzkum se zaměřuje i na takzvané DNA mezery, specifické dvouřetězcové zlomy, které nejsou formou poškození, ale předpokládá se, že snižují mechanické napětí v DNA. Bylo pozorováno, že počet těchto DNA mezer s věkem klesá, a spekuluje se, že tato změna může být škodlivá.
Nedávný článek s názvem „Box A of HMGB1 plasmid reverses the age-related changes in the plasma proteomic profile of perimenopausal monkeys“ předkládá přímé důkazy pro tuto hypotézu. Vědci použili genovou terapii, která přímo indukuje tvorbu DNA mezer u stárnoucích primátů. Po léčbě bylo pozorováno spektrum zlepšení v biomarkerech zdraví, což naznačuje, že zvýšený počet DNA mezer může vést ke zlepšení buněčných a tkáňových funkcí.
Šíří se agregace proteinu tau v mozku stárnoucích jedinců?
Protein tau hraje roli při udržování stability mikrotubulů v axonech neuronů. Agregace proteinu tau, tvořící neurofibrilární klubka, je charakteristickým rysem pokročilého Alzheimerova onemocnění. Současné chápání tohoto stavu naznačuje, že agregace tau a chronický zánět tvoří zpětnovazebnou smyčku, která urychluje dysfunkci vedoucí k rozsáhlé buněčné smrti v mozku.
Progrese Alzheimerovy choroby se jeví jako šíření agregace tau z jedné oblasti mozku do druhé. Studie mozku je však komplexní. Přestože panuje shoda ohledně šíření pozměněných forem tau prion-like způsobem prostřednictvím synapsí, existují i další potenciální vysvětlení. Například by mohlo jít o univerzální agregaci tau v mozku, kde jsou však některé oblasti zranitelnější. Studie „Tau seeds induce neurofibrillary tangle formation across brain regions via individual-specific connectivity“ syntetizuje nepřímé přístupy – modely, genetiku, postmortální tkáně a zobrazovací data – k podpoře konsenzuálního pohledu na synaptické šíření agregace tau.
Hledání nových způsobů, jak vyvolat mírný mitochondriální stres pro zpomalení stárnutí
Buňky vyvinuly reakce na stres, které zvyšují šanci na přežití. Mnohé z těchto reakcí vedou ke zvýšené aktivitě udržovacích procesů, intenzivnější recyklaci materiálů a snížené syntéze proteinů. Výzkumníci zjistili, že mírný stres, téměř jakéhokoli druhu, může vyvolat čistý zisk ve funkci buněk a odolnosti, což zase mírně zpomaluje postup poškození a dysfunkce spojené se stárnutím. Příkladem je odezva na nutriční stres, vyvolaný půstem nebo kalorickou restrikcí.
Článek „Targeting Mitochondrial Stress Responses: Terbinafine and Miglustat as Novel Lifespan and Healthspan Modulators“ se zabývá mírnou mitochondriální dysfunkcí jako formou stresu. Mitochondrie produkují ATP a reaktivní formy kyslíku. Když mitochondrie začnou selhávat, produkce oxidativních molekul se zvyšuje a produkce ATP klesá. Buňky to vnímají jako výzvu k akci: zvyšují úsilí o odstranění nedostatečně fungujících mitochondrií, produkují více antioxidantů a zvyšují další udržovací aktivity. Pokud je mitochondriální dysfunkce mírná, výsledkem je celkový přínos. Studie identifikovala terbinafin a miglustat jako modulátory mitochondriálního stresu, které prodlužují životnost a zdraví u C. elegans bez antibakteriální aktivity.
Interventions Testing Program: Dalších jedenáct sloučenin nezpomaluje stárnutí u myší
Interventions Testing Program (ITP) Národního institutu pro stárnutí (National Institute on Aging) slouží k rigoróznímu hodnocení účinků různých látek na délku života. Program se zaměřuje na malé molekuly a doplňky stravy s dřívějšími důkazy o protistárnoucích účincích. Tato iniciativa připomíná, že jedna studie na stovce myší prokazující mírné zpomalení stárnutí nemusí mít velkou váhu.
Nejnovější publikace ITP, „Astaxanthin, meclizine, mitoglitazone, pioglitazone, alpha-ketoglutarate, mifepristone, methotrexate, and atorvastatin-telmisartan do not increase lifespan in UM-HET3 mice“, uvádí, že jedenáct testovaných sloučenin nemělo žádný vliv na délku života myší. Mezi testovanými látkami byl i α-ketoglutarát, u kterého dřívější data naznačovala slibné účinky. ITP testovalo α-ketoglutarát s různými věky zahájení podávání, avšak bez úspěchu. Výsledky ITP získané v průběhu let naznačují, že pokusy o objevení bioaktivních molekul, které příznivě manipulují metabolismus, nemusí být optimální cestou vpřed pro zásadní ovlivnění stárnutí.
Přehled pohlavních rozdílů v reakci na zavedené intervence dlouhověkosti
Je známo, že samci a samice u savců vykazují odlišné trajektorie zdraví a úmrtnosti v pozdějším věku. Také je doloženo, zejména u myší, že mnoho intervencí, které mírně zpomalují stárnutí, má výrazně odlišné výsledky u samců a samic. Důvod těchto rozdílů zatím není plně uspokojivě objasněn. Existuje mnoho teorií a potenciálních faktorů, ale chybí konkrétní data, která by jasně stanovila důležité mechanismy a relativní velikost těchto příspěvků k celkovému efektu.
Současný přehled se zabývá stravovacími, genetickými, environmentálními, behaviorálními a farmakologickými intervencemi, které prodlužují životnost sexuálně dimorfním způsobem u laboratorních hlodavců, včetně myší. Zůstává nejasné, zda jsou rozdíly v reakci na intervence způsobeny pohlavně specifickými rozdíly v základní délce života, nebo rozdíly v sexuálně dimorfních charakteristikách, jako je velikost těla, adipozita, metabolismus, nebo dokonce stav pohlavních hormonů či chromozomů.
Pokus o získání dat o vlivu užívání psilocybinu na lidskou dlouhověkost
Existuje značné množství lidí, kteří příležitostně užívají psilocybin. Je zajímavé, že pravidelné podávání psilocybinu prokázalo mírné prodloužení života u myší. Je však pravděpodobné, že pouze část lidských uživatelů se blíží frekvenci dávkování používané v myších studiích. Získání dat o dlouhodobých účincích na stárnutí u lidí je výzvou.
V jednom z nedávných pokusů se výzkumníci pokusili porovnat délku života uživatelů psilocybinu s neuživateli na základě veřejně dostupných informací. Studie „An Attempt to Obtain Data on Longevity Effects of Human Psilocybin Use“ uvádí, že byl identifikován omezený soubor „psychedelických osobností“ a porovnáno jejich dožití s vědeckými pracovníky. Z důvodu malého vzorku však studie neposkytla užitečné výsledky. Je zajímavá spíše jako podnět k uvědomění si důkazů o interakci psilocybinu s mechanismy stárnutí a k úvahám o praktickém a užitečném designu budoucích studií.
Přístup ke snížení škodlivého zánětu bez velkého narušení normální imunitní odpovědi
Nadměrný a chronický zánět, reagující na vlastní buněčnou biochemii, je charakteristickým rysem autoimunitních onemocnění i stárnutí. Zatímco přechodný zánět je nezbytný pro efektivní regeneraci a obranu proti patogenům, konstantní a neřešená zánětlivá signalizace ničí tkáňovou strukturu a funkci. Je významnou součástí patologie běžných onemocnění souvisejících s věkem. Problém spočívá v tom, že nežádoucí a žádoucí zánět zahrnují stejné molekulární signály a kontrolní body.
Současné terapie snižující chronický zánět často fungují prostřednictvím široké blokády signálů, s vedlejším účinkem snížení imunitní schopnosti. Výzkumná komunita však postupně nachází body rozlišení, přístupy k intervenci, které mají větší vliv na nežádoucí zánět než na normální imunitní odpověď. Jedna taková linie práce se zaměřuje na autoimunitu a identifikovala molekuly, které specificky blokují interakci proteinů Munc13-4 a syntaxinu 7, aniž by narušovaly jiné buněčné funkce. Tato selektivita by mohla snížit zánět s menším kompromisem imunitního systému, jak ukázaly testy na zvířecích modelech s látkou ENDO12.
Senzescencí spojený sekreční fenotyp jako základ pro hodiny stárnutí
Zátěž přetrvávajících senescentních buněk se s věkem zvyšuje v tkáních celého těla. Buňky neustále vstupují do senescentního stavu, avšak tempo jejich odstraňování imunitním systémem s přibývajícím věkem klesá. Senescentní buňky vylučují směs prozánětlivých a prorůstových signálů, které dlouhodobě narušují tkáňovou strukturu a funkci. Analýza cirkulujících molekul ve vzorku krve může v zásadě sloužit k měření celotělové zátěže senescentních buněk.
Nedávná studie vyvinula a validovala složené SASP Score (Senescence-Associated Secretory Phenotype Score) integrací rozsáhlých populačních proteomických dat s hlubokou učební rámcem. Tento přístup, popsaný v publikaci, se opírá o analýzu proteinů spojených se SASP. Hluboké učení založené na SASP Score se ukázalo jako silný a nezávislý prediktor rizika úmrtnosti a výskytu závažných chronických zdravotních stavů. V nezávislé kohortě multimodální cvičení významně změnilo trajektorii SASP Score během 18 měsíců.
Homoharringtonin jako senoterapeutické léčivo
Vysoké náklady na klinické schválení nových léků motivují výzkumné a vývojové komunity k hledání nových využití stávajících léků. Jeden z mála takových projektů, který přináší zajímavé výsledky, je hledání senoterapeutických látek mezi léky schválenými pro léčbu různých typů rakoviny. Mnoho z těchto léků má pozitivní účinky na rakovinu právě proto, že selektivně ničí nebo potlačují zánětlivou signalizaci senescentních buněk.
Studie zjistila, že homoharringtonin (HHT), lék schválený FDA pro léčbu leukémie, vykazuje senoterapeutickou aktivitu in vitro u více typů buněk, včetně lidských preadipocytů, s minimální toxicitou pro nesenescentní buňky. Léčba HHT zabránila metabolickým abnormalitám vyvolaným dietou nebo věkem u myších samců, zlepšila funkci bílé tukové tkáně (WAT) a snížila zánět v ní. Navíc léčba HHT zmírnila s věkem spojené fenotypy lidské tukové tkáně. Studie, o které pojednává článek „Homoharringtonine as a Senotherapeutic Drug“, ukazuje nový senoterapeutický potenciál HHT pro zmírnění metabolické dysfunkce související s věkem a obezitou a pro prodloužení životnosti u myší.
Buněčná senescence a mitochondriální dysfunkce a stárnutí vaskulárního endotelu
Dysfunkce buněk tvořících vnitřní výstelku krevních cév, vaskulárního endotelu, je považována za důležitý první krok ve stárnutí cévního systému obecně. Vytváří tak podmínky pro rozvoj aterosklerotických lézí, klesající schopnost hladkého svalstva stahovat a rozšiřovat cévy za účelem kontroly krevního tlaku a únik krevně-mozkové bariéry, mimo jiné problémy.
Výzkumníci přehodnocují příspěvek dvou důležitých aspektů buněčného stárnutí ke stárnutí vaskulárního endotelu: rostoucího počtu senescentních buněk a poklesu mitochondriální funkce. Tyto aspekty jsou propojeny, neboť mitochondriální dysfunkce je považována za faktor přispívající ke zvýšenému tempu, kterým se buňky stávají senescentními. Přehled zdůrazňuje centrální roli mitochondrií v těchto událostech. Mitochondriální dysfunkce spojená s věkem narušuje bioenergetiku, zvyšuje tvorbu reaktivních forem kyslíku a živí chronický nízký zánět, čímž zesiluje úpadek endotelu. To je popsáno v článku „Cellular Senescence and Mitochondrial Dysfunction and the Aging of the Vascular Endothelium“.
Aplikace Mendelianovy randomizace na korelaci mezi kondicí a zdravím
Je náročné odvodit kauzalitu z lidských dat. Je známo, že fyzická kondice koreluje s nižším rizikem onemocnění souvisejících s věkem a úmrtnosti u lidí, a že vyšší fyzická kondice způsobuje nižší riziko onemocnění souvisejících s věkem a úmrtnosti ve studiích na zvířatech. V praktickém smyslu však nelze provést takový typ studie, který by byl nezbytný k získání přímého důkazu kauzality u lidí. Proto se výzkumníci obrací k přístupům, jako je Mendelianova randomizace.
Studie „Applying Mendelian Randomization to the Correlation Between Fitness and Health“ zkoumala potenciálně kauzální asociace mezi geneticky předpovídanou aerobní kondicí a mnoha zdravotními fenotypy pomocí dvoufázové Mendelianovy randomizace. Vyšší geneticky determinovaná aerobní kondice byla spojena s nižším rizikem lakunární mozkové příhody, nižší arteriální rigiditou, vyšší variabilitou srdeční frekvence, nižším diastolickým krevním tlakem, příznivějšími antropometrickými měřeními, nižším užíváním antidiabetických léků, nižším rizikem astmatu, nižšími hladinami C-reaktivního proteinu, vyšší hustotou kostní hmoty, příznivými biomarkery jaterních funkcí a řadou dalších hematologických ukazatelů. Nepříznivé asociace se omezovaly na fibrilaci síní, chlopenní srdeční onemocnění a systolický krevní tlak.
Potlačení signalizace IGF-1 nezpomaluje stárnutí u myší s mitochondriálními mutacemi
Signalizace IGF-1 je pravděpodobně jedním z nejlépe prozkoumaných mechanismů stárnutí, s rozsáhlou prací předcházející současné nadšení pro léčbu stárnutí jako zdravotního stavu. Zkoumání signalizace IGF-1 v kontextu stárnutí šlo ruku v ruce s výzkumem kalorické restrikce. Tyto cesty vedou k hlubšímu pochopení evoluce stárnutí a toho, jak se tempo stárnutí přizpůsobuje okolním podmínkám.
Studie „IGF-1 Signaling Suppression Fails to Slow Aging in Mitochondrial Mutator Mice“ aplikuje strategii pro objasnění vztahů mezi znaky stárnutí zkoumáním, jak narušení jednoho znaku ovlivňuje trajektorii druhého. Bylo zjištěno, že snížená signalizace IGF-1 nedokáže prodloužit životnost myší s mitochondriálními mutacemi. Většina drah dlouhověkosti, které jsou normálně iniciovány potlačením IGF-1, byla u mutovaných myší buď zablokována, nebo oslabena. Tato pozorování naznačují, že prolongevní účinky potlačení IGF-1 kriticky závisí na integritě mitochondriálního genomu, což odhaluje hierarchii v drahách kontrolujících stárnutí savců.
Katalogizace pohlavních rozdílů ve stárnutí lidského imunitního systému
U lidí a většiny ostatních savců se projevuje společný soubor rozdílů mezi samci a samicemi v trajektorii stárnutí a s ním spojených onemocnění. Například ženy žijí déle, ale s většími zdravotními omezeními. Hlubší pohled na detaily specifických tkání a biologických systémů rozšiřuje seznam těchto rozdílů. Nedávná studie zkoumala rozdíly mezi muži a ženami ve stárnutí imunitního systému.
Výsledky ukazují, že ženy vykazují s věkem výraznější změny v imunitním systému, včetně nárůstu zánětlivých imunitních buněk. Tento objev může pomoci vysvětlit, proč se autoimunitní onemocnění rozvíjejí převážně u žen, zejména ve vyšším věku, a také zhoršení některých zánětlivých patologií po menopauze. Naopak změny spojené se stárnutím imunitního systému pozorované u mužů jsou celkově méně rozsáhlé, avšak byl zaznamenán nárůst určitých krevních buněk s preleukemickými změnami, což by mohlo vysvětlit vyšší frekvenci některých krevních nádorů u starších mužů. Tato zjištění, o nichž pojednává studie, byla umožněna analýzou vzorků krve od téměř 1 000 lidí různého věku pomocí technologie sekvenování RNA jednotlivých buněk.
Vnímání kyslíku jako součást rozdílů v regenerační kapacitě mezi druhy
Jedním z hlavních projektů ve studiu srovnávací biologie je snaha pochopit, proč dospělí jedinci některých druhů dokážou plně regenerovat ztracené tkáně po zranění, zatímco savci, jako je náš vlastní druh, nikoli. Bylo dosaženo skromných pokroků v identifikaci potenciálně důležitých rozdílů v buněčné biochemii a aktivitě, například práce zaměřené na senescentní buňky a makrofágy, ale zůstává to neřešenou výzvou.
Výzkumníci zde představují další data k již zvažovaným, zaměřeným na roli vnímání kyslíku v počáteční reakci na zranění. Studie „Oxygen Sensing as a Component of Differences in Regenerative Capacity Between Species“ zkoumala, jak snížení hladiny kyslíku ovlivnilo končetiny myších embryí, což vedlo k rychlejšímu uzavírání ran a projevům vstupu do regeneračního programu. Stabilizace proteinu HIF1A, který funguje jako buněčný senzor kyslíku, vyvolala podobné účinky i při vysokých hladinách kyslíku. Naopak končetiny žabích pulců regenerovaly efektivně v širokém rozmezí hladin kyslíku. Molekulární analýza ukázala, že jejich buňky udržují stabilní aktivitu HIF1A i při zvýšení kyslíku díky nízké expresi genů, které tuto dráhu normálně vypínají. Zjištění naznačují, že savčí končetiny si v raných fázích zachovávají latentní regenerační potenciál, který závisí na tom, jak buňky reagují na environmentální signály, jako je kyslík. To znamená, že úprava drah vnímání kyslíku by jednoho dne mohla zlepšit hojení ran nebo regenerační reakce u lidí.