Výzkum kožního proteinu fibulin-5 a stárnutí kůže
Vědci v časopise *Aging Cell* popsali, jak jeden z dermálních proteinů souvisí s udržováním populací rychle se dělících kožních buněk a se zachováním integrity kůže. Tato zjištění přispívají k porozumění mechanismům stárnutí kůže na buněčné úrovni.
Specifické populace kožních buněk
Vnější vrstva kůže, epidermis, je přirozeně regenerována dvěma odlišnými populacemi kmenových buněk: pomalu a rychle se dělícími. Pomalu se dělící buňky se vyznačují expresí proteinu DLX1, zatímco rychle se dělící buňky exprimují SLC1A3. S postupujícím věkem však dochází k úbytku rychle se dělících buněk. Tento pokles se objevuje souběžně s dalšími markery stárnutí kůže. Extracelulární matrix (ECM), známá pro svou roli v udržování tkáňové integrity a poškozovaná stárnutím, má také významné účinky na chování kožních buněk. Integriny, které zprostředkovávají signály buňkám o extracelulárním prostředí, se s věkem rovněž snižují. Předchozí práce ukázala, že jedna specifická složka extracelulární matrix, fibulin-7, je klíčová pro proliferaci rychle se dělících kožních buněk. Současná studie se zaměřila na příbuzný protein, fibulin-5, o kterém bylo rovněž zjištěno, že s věkem jeho hladina klesá a že přímo interaguje s integriny. Cílem této práce bylo prokázat, že může být rovněž spojen se ztrátou rychle se dělících buněk.
Studie na zvířecím modelu
Výzkumníci vytvořili kmen myší, které neexprimují fibulin-5. Tyto myši, i v mladém věku, měly volnou kůži, podobnou kůži mnohem starších myší divokého typu. Navíc byla jejich srst hnědší namísto obvyklé černé, tenčí a měly nižší tělesnou hmotnost. Do 12 měsíců věku byla jejich kůže výrazně tenčí než u myší divokého typu.
Ve velmi mladém věku měly tyto myši podobné proporce interskalárních a skalárních oblastí, které představují domovy pomalu a rychle se dělících kožních buněk. Nicméně ve 12 měsících byly skalární oblasti výrazně zmenšené ve srovnání s myšmi divokého typu, což naznačuje úbytek rychle se dělících buněk. Modifikované myši také vykazovaly výrazně snížené množství mnoha genů nezbytných pro správnou údržbu kůže, včetně genů souvisejících s replikací, buněčnou adhezí, tvorbou extracelulární matrix a jednou formou signalizace. Místo toho byly zvýšeny zánětlivé cytokiny a jiná signalizační dráha. Tyto změny měly mnoho aspektů společných s běžným stárnutím.
Bylo také zjištěno významné snížení integrity extracelulární matrix na spojení mezi epidermálními a dermálními vrstvami kůže. Stejně jako u přirozeně stárnoucích myší, byly sníženy dva související integriny a klíčový kolagen; avšak na rozdíl od přirozeně stárnoucích myší, myši bez fibulinu-5 měly sníženou expresi ještě jednoho integrinu. Výzkumníci zjistili, že interakce mezi integrinem β3 a adhezní molekulou nectin-3 byla snížena jak u přirozeně stárnoucích myší divokého typu, tak u myší s vyřazeným genem pro fibulin-5.
Úloha signalizační dráhy YAP
Celková ztráta rychle se dělících kožních buněk byla shledána související s intracelulární signalizační dráhou YAP. Došlo ke snížení aktivity YAP u myší s deficitem fibulinu-5, u starých myší divokého typu a v kožních buňkách odvozených od lidských pacientů. Použití verteporfinu k inhibici YAP u myší divokého typu vedlo k významnému snížení jejich populací rychle se dělících kožních buněk, a použití verteporfinu na lidských kožních buňkách snížilo i jejich expresi SLC1A3. Naopak, přímé vystavení těchto buněk fibulinu-5 podpořilo expresi SLC1A3, což naznačuje, že tato sloučenina podporuje rychle se dělící stav.
Výzkumníci však nepodávali fibulin-5 živým zvířatům, ani neprováděli žádné experimenty, které by zvyšovaly aktivitu YAP u myší. Další práce tohoto druhu určí, zda se jedná o potenciální cestu k opětovnému vyrovnání těchto buněčných populací a potenciálně k řešení této formy stárnutí kůže u lidí.