Současný výzkum v oblasti zdravotnictví a dlouhověkosti se stále intenzivněji věnuje mechanismům stárnutí a jejich ovlivňování s cílem zlepšit zdraví a kvalitu života v pokročilém věku. Nová zjištění zahrnují pokroky v testování léčiv ovlivňujících stárnutí, vývoj v regenerativní medicíně, účinnější léčbu specifických onemocnění souvisejících s věkem a objasňování přínosů životního stylu.
Klinické studie rapamycinu pro objasnění dávkování v kontextu stárnutí
Léčivo rapamycin, patřící mezi inhibitory mTOR, je v současnosti některými lékaři předepisováno mimo schválené indikace s cílem zlepšit metabolismus v pozdějším věku. Toto užití se opírá o data ze studií na zvířatech, kde bylo pozorováno prodloužení délky života o 20-25 % u myší, a o omezené poznatky z lidských studií, například z nedávné studie PEARL. Rapamycin funguje jako mimetikum kalorické restrikce, podporující autofagii a tím i buněčnou údržbu. Jeho bezpečnostní profil je znám z dlouhodobého užívání ve vyšších dávkách jako imunosupresiva. Vzhledem k tomu, že je lék již generický, chybí motivace pro komerční klinické studie zaměřené na jeho anti-aging potenciál. To však nebrání akademickým skupinám v získávání finančních prostředků pro další výzkum.
V současné době probíhá akademická klinická studie, která si klade za cíl objasnit optimální dávkování rapamycinu pro účely ovlivnění stárnutí u lidí a definovat potenciální vedlejší účinky, jako je imunosuprese či hyperglykemie. Studie je rozdělena do několika fází. První fáze se zaměřuje na stanovení optimálních imunitních a metabolických markerů u mladších dospělých. Druhá fáze má určit optimální dávku rapamycinu pro starší dospělé, která by navrátila jejich biologické funkce k úrovni pozorované u mladších jedinců bez nežádoucích vedlejších účinků. Třetí a nejrozsáhlejší fáze zahrnuje randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studii s přibližně 84 staršími dospělými, kteří budou po dobu šesti měsíců dostávat rapamycin denně, intermitentně, nebo placebo, s dalším sledováním po dobu šesti měsíců po ukončení léčby.
Vývoj multi-orgánových pseudo-embryí
Dlouhodobým cílem biotechnologie je dosažení kompletní kontroly nad chováním buněk a tkání, což by umožnilo pěstování nových orgánů, nebo i celých těl pro medicínské účely. Výzkum v této oblasti postupuje po inkrementálních krocích. Prvními kroky jsou organoidy, pseudo-tkáně, které si zachovávají některé rysy skutečné tkáně a slouží pro výzkum i jako základ pro potenciální regenerativní terapie. Dalším krokem je produkce multi-orgánových pseudo-embryí, které postrádají mozek a další klíčové rysy, ale představují soubory orgánů fungujících společně podobně jako ve skutečném embryu. Tyto struktury, na kterých pracují společnosti jako R3 Bio a Kind Biotechnology, mohou být využity ve výzkumu a vývoji, nebo k pěstování malého množství tkání pro transplantace. Předpokládá se, že práce s lidskými pseudo-embryi bude pravděpodobně vnímatelně kontroverzní, a proto se v současnosti výzkum zaměřuje především na pseudo-embrya myší a nehumánních primátů.
Data o účinné dlouhodobé léčbě transthyretinové amyloidózy
Transthyretinová amyloidóza je stav, při kterém dochází k chybnému skládání a agregaci proteinu transthyretinu, což vede k poškození tkání, převážně kardiovaskulárního systému. Ačkoli je toto onemocnění medicínskou komunitou často klasifikováno jako vzácné, pitevní studie naznačují, že určitý stupeň transthyretinové amyloidózy je přítomen u mnoha velmi starých lidí a může přispívat ke kardiovaskulární úmrtnosti. V posledních letech byly vyvinuty léky, které snižují chybné skládání a agregaci transthyretinu v dostatečné míře, aby se aktivovaly přirozené mechanismy odstraňování. Jedním z těchto léků je acoramidis, který stabilizuje tetramerickou formu transthyretinu a snižuje množství monomerní formy, která přispívá k amyloidóze.
Studie ATTRibute-CM s otevřeným prodloužením (OLE) poskytla data o dlouhodobém užívání acoramidisu. Kontinuální léčba acoramidisem snížila rizika celkové úmrtnosti (hazard ratio 0.55), kardiovaskulární úmrtnosti (hazard ratio 0.51) a první hospitalizace z kardiovaskulárních příčin (hazard ratio 0.53) po dobu 54 měsíců. Dále stabilizovala zvýšení N-terminálního pro-B-typu natriuretického peptidu (NT-proBNP), udržela vyšší hladiny sTTR a stabilizovala skóre Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS) a vzdálenost ušlou za 6 minut (6MWD). Přechod z placeba na acoramidis ve 30. měsíci byl spojen se stabilizací biomarkerů a zlepšením funkční kapacity. Nebyly zjištěny žádné nové dlouhodobé bezpečnostní obavy.
Arg-1 a jeho vliv na zánětlivé makrofágy a regeneraci chrupavky s věkem
Chrupavková tkáň má omezenou regenerační schopnost, která se s věkem dále snižuje, což vede k běžným kloubním problémům a osteoartróze. Porozumění příčinám tohoto poklesu a vývoj regeneračních metod jsou předmětem výzkumu. Studie publikovaná v otevřeném přístupu se zaměřila na roli makrofágů v tomto procesu. Makrofágy jsou klíčové pro regeneraci a údržbu tkání. Výzkumníci identifikovali Arg-1 (Arginase-1) jako ústřední regulátor chování makrofágů v chrupavce, který je posouvá k pro-regeneračním, protizánětlivým vzorcům. Exprese Arg-1 však s věkem klesá, což vede k tomu, že makrofágy se stávají více zánětlivými, a tím se snižuje schopnost údržby a regenerace chrupavky. Identifikace Arg-1 jako cíle otevírá možnosti pro vývoj terapií zaměřených na zlepšení údržby chrupavky u starších jedinců.
Vakcinace proti chřipce snižuje kardiovaskulární riziko po infekci
Chřipkové infekce představují významné riziko pro starší populaci, přičemž každoročně způsobují desítky tisíc úmrtí. Stárnoucí imunitní systém je méně schopen odolávat a kontrolovat infekce a je náchylnější k nekontrolovatelnému zánětu. Jedním ze způsobů, jak chřipka a doprovodný zánět ohrožují starší osoby, je vyvolání závažných kardiovaskulárních příhod, jako jsou infarkty nebo cévní mozkové příhody. Vakcinace proti chřipce může snižovat úmrtnost buď prevencí infekce, nebo snížením její závažnosti.
Nedávná studie provedená v Dánsku v letech 2014 až 2025, založená na registrech a metodě self-controlled case series, ukázala, že po PCR-potvrzené chřipce došlo k prudkému a přechodnému nárůstu prvních hospitalizací pro akutní infarkt myokardu a cévní mozkovou příhodu. Riziko se soustředilo do prvního týdne po infekci a vrcholilo do tří dnů. Předchozí očkování proti chřipce bylo spojeno s výrazně nižším excesním rizikem. Upravené poměry incidence (IRR) pro kardiovaskulární příhody byly 4.7 u neočkovaných a 2.4 u očkovaných epizod, což naznačuje statisticky významné snížení post-chřipkového kardiovaskulárního rizika očkováním.
Fyzická aktivita a její vliv na úmrtnost v pozdějším věku
Epidemiologické studie důsledně prokazují rozdíl v úmrtnosti mezi jedinci, kteří pravidelně cvičí, a těmi, kteří necvičí. Ačkoli stárnutí přirozeně omezuje aktivitu, a ti, kteří jsou stárnutím více postiženi, mají vyšší riziko úmrtí, studie na zvířatech naznačují, že cvičení skutečně zpomaluje stárnutí. Snižuje úmrtnost a odkládá křehkost a úmrtnost, čímž prodlužuje střední délku života. Panuje konsensus, že fyzická aktivita je prospěšná.
Studie využívající observační data k emulaci randomizované kontrolované studie, provedená v rámci Australian Longitudinal Study on Women’s Health, sledovala 11 169 žen středního věku po dobu 15 let. Porovnávala vzorce fyzické aktivity s úmrtností ze všech příčin, kardiovaskulárních onemocnění a rakoviny. Studie zjistila, že konzistentní dodržování doporučení Světové zdravotnické organizace pro středně až vysoce intenzivní fyzickou aktivitu (alespoň 150 minut týdně) bylo spojeno s ochranným účinkem na celkovou úmrtnost (poměr rizika 0.50, rozdíl rizika -5.2 %). Zjištění týkající se kardiovaskulárních onemocnění a úmrtnosti na rakovinu byla méně průkazná.
Role exerkínů v extracelulárních váčcích zvalových tkání
Svalová tkáň je metabolicky aktivní a produkuje signální molekuly známé jako exerkíny v reakci na fyzickou aktivitu. Tyto exerkíny mají příznivé účinky na chování buněk a funkci tkání v celém těle. Významnou část signalizace mezi buňkami zajišťují extracelulární váčky, což jsou membránou obalené balíčky různých molekul. Vzhledem k rozvíjející se éře, kdy jsou extracelulární váčky získávány z dárců a buněčných kultur pro terapeutické účely, podobně jako kmenové buňky, roste zájem o svalové buňky jako zdroj potenciálně terapeutických extracelulárních váčků.
Současný přehled integruje poznatky podporující hypotézu, že systémové přínosy cvičení jsou zčásti zprostředkovány modulací obsahu exozomů, což jsou malé extracelulární váčky. Exozomy produkované cvičením ovlivňují zdraví svalů, komunikaci mezi tkáněmi a mají potenciál jako terapeutické nástroje a biomarkery. Exozomální náklad, včetně nekódujících RNA a proteinů, reguluje aktivaci a diferenciaci svalových kmenových buněk, působí proti úbytku svalové hmoty souvisejícímu s věkem (sarkopenii) a usnadňuje systémovou metabolickou komunikaci se vzdálenými tkáněmi, jako je tuková tkáň. Významnými výzvami v této oblasti zůstává absence standardizovaných metodologií a regulačních rámců.
Cílení uPAR pro terapie CAR T buňkami u solidních nádorů
CAR T buněčná terapie, původně vyvinutá pro léčbu leukémie, se potýká s obtížemi při léčbě solidních nádorů. Nový přístup se zaměřuje na cílení urokinázového plasminogenového aktivátorového receptoru (uPAR). uPAR je povrchový marker exprimovaný na senescentních buňkách a rovněž ve zvýšené míře v nádorových tkáních – na nádorových buňkách i na podpůrných buňkách v okolním mikroprostředí nádoru. V zdravé tkáni je exprese uPAR omezená.
Výzkumníci zjistili, že uPAR byl zvýšený u 12 ze 14 analyzovaných typů lidských nádorů, s obzvláště vysokými hladinami u některých typů rakoviny vaječníků, slinivky břišní, tlustého střeva, plic a mozku. V preklinických experimentech byly CAR T buňky cílené na uPAR účinné při zabíjení nádorových buněk v různých modelech rakoviny. Jejich účinek bylo možné dále posílit kombinací se senescenci indukujícími léčbami, jako je chemoterapeutické činidlo cisplatin, které zvýšilo hladiny uPAR a usnadnilo tak napadení nádorových buněk modifikovanými T buňkami. V myším modelu rakoviny vaječníků dokázaly CAR T buňky cílené na uPAR eliminovat metastázy, což vedlo k trvalým remisím a odolnosti vůči rozvoji nových nádorů.
BCL-2 a buněčná senescence u plicní fibrózy
Buněčná senescence je stále více spojována s rozvojem plicní fibrózy, která je převážně nevratným onemocněním s nepříznivou prognózou. Raná klinická studie s první generací senolytických léků na odstranění senescentních buněk vykázala slibné výsledky. Nový výzkum se zaměřuje na protein BCL-2, který hraje roli v prevenci apoptózy u senescentních buněk, v kontextu plicní fibrózy.
Zjištění ukazují, že prevence apoptózy PDGFRα+ fibroblastů podmíněnou expresí BCL-2 vedla k akumulaci senescentních, pro-fibrotických fibroblastů a trvalé patologické fibróze plic. Studie lidských plic s idiopatickou plicní fibrózou (IPF) dále potvrdily přítomnost senescentních, BCL-2 exprimujících α-smooth muscle actin+ myofibroblastů ve fibrotických oblastech. Selektivní inhibice BCL-2 lékem ABT-199 u fibrotických myší znovu aktivovala apoptotickou dráhu ve fibroblastech, snížila senescence a podpořila ústup fibrózy a regeneraci plic. Tyto výsledky naznačují, že perzistentní exprese BCL-2 ve fibroblastech brání homeostatické plicní reparaci, řídí přetrvávající fibrózu a představuje terapeuticky relevantní cíl pro zvrácení plicní fibrózy.
První lidská data pro senolytický lék RLS-1496 společnosti Rubedo Life Sciences
Nové senolytické léky, které mají za úkol odstraňovat nahromaděné senescentní buňky ze stárnoucích tkání, vstupují do klinických studií. Společnost Rubedo Life Sciences dokončila fázi 1 klinické studie se svým prvním lékem RLS-1496, který se zaměřuje na mechanismy GPX4. Společnost zvolila cestu lokální aplikace u kožních onemocnění, kde je buněčná senescence považována za významný faktor patologie. Studie byla provedena v Evropské unii a hodnotila bezpečnost, snášenlivost, klinické účinky, plazmatickou biologickou dostupnost a farmakodynamiku topického RLS-1496. Studie splnila primární cíl a RLS-1496 vykázal počáteční známky účinnosti.
U pacientů s psoriázou bylo pozorováno celkové snížení senescentních buněk ve skupinách se střední a vysokou dávkou RLS-1496. Toto snížení bylo spojeno se snížením zánětlivých cytokinů, jako jsou IL-19 a S100A7. Histologická vyšetření ukázala průměrné 20% snížení tloušťky epidermis u pacientů léčených RLS-1496 po dobu jednoho měsíce. U pacientů s atopickou dermatitidou byly pozorovány ještě vyšší úrovně cílového účinku a podstatné klinické zlepšení. Po jednom měsíci léčby zaznamenalo 25 % pacientů užívajících RLS-1496 snížení svědění o 4 a více bodů na numerické škále (NRS). Data o foto-stárnutí kůže ukazují na dávkově závislý cílový účinek v nelezionální foto-stárnoucí kůži. Histologie, proteomika a prostorová transkriptomika naznačují zvýšení exprese kolagenových genů a proteinů. Prostorová transkriptomika rovněž ukazuje, že senescencí spojený sekreční fenotyp a zánětlivé biomarkery klesají s léčbou v keratinocytech.
Inhibice AhR podporuje regeneraci axonů v nervovém systému
Schopnost neuronů regenerovat své axony, které je spojují, je poměrně omezená. Tkáně velkých nervů, tvořené převážně axony, se snadno neregenerují; čím blíže k centrálnímu nervovému systému, tím menší je schopnost regenerace po poranění. Výzkumníci identifikovali aryl uhlovodíkový receptor (AhR) jako klíčový regulátor tohoto přepínače stresu a růstu. Studie ukázaly, že ligandem zprostředkovaná signalizace AhR omezuje růst axonů, zatímco neuronální delece nebo farmakologická inhibice AhR podporuje regeneraci axonů a funkční zotavení u modelů poranění periferních nervů i míchy.
Mechanistické studie odhalily, že poranění nervu indukovalo aktivaci AhR v neuronech dorzálního kořenového ganglia, což prosazovalo proteostázu a programy stresové reakce pro zachování integrity tkáně. Naopak ablace AhR přesměrovala neuronální odpověď k zvýšené de novo translaci a pro-růstové signalizaci, což umožnilo regeneraci axonů. Tento růstově podporující účinek vyžaduje HIF1α, se sdílenými transkripčními cíli obohacenými o metabolické a regenerační dráhy. Jednobuněčné a epigenomické analýzy dále ukázaly, že regulon AhR zapojuje integrovanou stresovou odpověď a hydroxymethylaci DNA k přeprogramování neuronálních programů reakce na poranění. Zjištění tedy potvrzují AhR jako neuronální brzdu regenerace axonů, integrující environmentální sensing, proteinovou homeostázu a metabolickou signalizaci pro kontrolu rovnováhy mezi adaptací na stres a axonální reparací.
Vysokodávková vakcína proti chřipce koreluje s větším snížením rizika demence
Existuje korelace mezi očkováním v pozdějším věku a sníženým rizikem neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba. Otázkou zůstává, zda je tento efekt způsoben biologickými přínosy očkování (např. snížením chronického zánětu prostřednictvím trénované imunity), nebo zda se očkují spíše jedinci, kteří obecně dbají více o své zdraví. Nová studie nabízí hlubší pohled na tuto korelaci, neboť ukazuje, že různé dávky vakcíny korelují s různými stupni snížení rizika demence, což naznačuje spíše biologický mechanismus.
Retrospektivní kohortní studie analyzovala data z let 2014-2019 z databáze zdravotních pojišťoven IQVIA PharMetrics Plus for Academics v USA. Srovnávala dospělé ve věku 65 let a starší, kteří obdrželi buď vysokodávkovou inaktivovanou vakcínu proti chřipce (H-IIV), nebo standardní dávku (S-IIV). Skupina H-IIV zahrnovala 120 775 unikátních účastníků, zatímco skupina S-IIV 44 022 účastníků. H-IIV byla spojena s významně nižším rizikem Alzheimerovy demence během 1 až 25 měsíců po očkování. Další výzkum je nezbytný k objasnění, zda pozorovaný rozdíl odráží ochranu proti chřipkové infekci nebo jiné mechanismy nesouvisející s infekcí.
PANoptosis ve stárnutí srdce
Srdeční onemocnění související se stárnutím představují významnou hrozbu pro veřejné zdraví. Existující intervence, jako jsou senolytika, mají omezenou účinnost. V posledních letech se novým výzkumným zaměřením v oblasti srdečního stárnutí stala PANoptosis, integrovaná dráha buněčné smrti. PANoptosis je definována jako lytická modalita buněčné smrti, která integruje základní molekulární mechanismy pyroptózy, apoptózy a nekroptózy do dynamicky regulované „signalizační sítě smrti“. Tato buněčná smrt může přispívat k poklesu srdečních funkcí urychlením ztráty kardiomyocytů, fibrózy a chronického zánětu. Cílení na PANoptosis prostřednictvím strategií, jako je genové inženýrství, RNAi nebo kombinovaná terapie, prokázalo významný terapeutický potenciál v preklinických studiích pro oddálení nebo zmírnění srdečního stárnutí.
Zranitelnost vůči infekcím v důsledku stárnutí imunitního systému
S rostoucím podílem starších lidí v populaci se objevují nové výzvy v oblasti zdravotní péče, včetně zvýšené náchylnosti k infekcím. Imunitní systém s věkem slábne, což je způsobeno zhoršenou tvorbou nových imunitních buněk a problémy ovlivňujícími vnitřní fungování buněk, jako je mitochondriální dysfunkce a buněčná senescence. Současně se imunitní systém stává stále aktivnějším a zánětlivějším, což je maladaptivní reakce na poškození buněk a tkání. To vytváří prostředí, ve kterém infekční patogeny snadněji přemáhají imunitní obranu a ve kterém zánětlivé reakce na infekci mohou snadno ohrozit život. Přehled zkoumá molekulární a buněčné patofyziologické mechanismy imunosenescence a zánětlivého stárnutí (inflammaging), které predisponují starší dospělé ke zvýšené morbiditě a úmrtnosti na respirační virové infekce, a nastiňuje klinické důsledky stárnutí imunitního systému, včetně možných biomarkerů, preventivních opatření a léčebných možností.
Genová terapie NPPA pro podporu regenerace po srdečním infarktu
Regenerace srdeční tkáně po infarktu myokardu je omezená. Hormon atriální natriuretický peptid (ANP) hraje klíčovou roli v podpoře růstu nových cév, zklidnění zánětu a snížení tvorby jizev v raných fázích života savců. S věkem se množství ANP výrazně snižuje a regenerační kapacita mizí. ANP je obtížně použitelné jako konvenční lék kvůli jeho rychlému rozkladu v těle.
Výzkumníci popsali nový přístup k podpoře regenerace srdeční tkáně po infarktu pomocí genové terapie. Tato metoda využívá malé množství snadno dostupné tkáně, jako je tuk nebo sval, k produkci a uvolňování prospěšného cirkulujícího proteinu. RNA-lipidové nanočástice, které kódují Nppa, způsobují, že svalové buňky v oblasti stehna nebo paže produkují molekulu pro-ANP. Tato molekula, která je v těle nereaktivní, cirkuluje v krevním řečišti. Specifický enzym nazvaný Corin, který je v srdci přibližně 60krát hojnější než v jiných orgánech, ji přeměňuje na aktivní ANP. Léčivo tak cirkuluje, dokud se nedostane do jediného orgánu, který je vybaven k jeho aktivaci. V laboratorních experimentech jediná injekce výrazně snížila jizvení a zlepšila srdeční funkci u malých i velkých zvířat.