Nové poznatky o kombinaci NMN a apigeninu v souvislosti se stárnutím
Výzkumníci zjistili, že simultánní dodávka NAD+ prostřednictvím nikotinamid mononukleotidu (NMN) a snížení jeho ztráty pomocí apigeninu obnovuje svalovou funkci a kostní strukturu u stárnoucích myší. Tento přístup představuje novou strategii v oblasti výzkumu dlouhověkosti.
Dlouhodobý zájem o NAD+
Nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+) je sloučenina, která je v biologii široce zdokumentována, a to i v kontextu procesů stárnutí. Suplementace jeho prekurzorů, látek, ze kterých se NAD+ v těle tvoří, opakovaně prokázala měřitelné přínosy. Například klinická studie na lidech zjistila, že jeden z prekurzorů, nikotinamid ribosid (NR), snižuje úmrtnost u chronické obstrukční plicní nemoci. Jiná studie pak zaznamenala, že nikotinamid mononukleotid (NMN), další z prekurzorů, obnovuje citlivost na inzulin.
Současně s věkem dochází ke zvýšení aktivity enzymu CD38, který spotřebovává NAD+. Apigenin, flavonoid obsažený v různých rostlinách, je známý jako inhibitor CD38 a byl také zkoumán pro své potenciální příznivé účinky v různých organismech. Předchozí výzkum kombinace NMN a apigeninu, označované jako N+A, již naznačil, že v prekurzorových svalových buňkách tato kombinace potlačuje zánět a buněčné stárnutí. Současná studie na tuto práci navazuje a zkoumá podání této formulace dalším typům buněk a také v experimentech in vivo.
Obnova NAD+ a buněčné funkce
V úvodní fázi studie vědci analyzovali bioptická data z veřejně dostupných souborů, zaměřující se na čtyři typy buněk: svalová vlákna, svalové kmenové buňky, chondrocyty (buňky chrupavky) a osteoblasty (buňky tvořící kost). Bylo zjištěno, že vzorky získané od starších jedinců obsahovaly méně svalových kmenových buněk ve srovnání se vzorky od mladších jedinců. Analýza genové exprese dále odhalila, že v těchto starších vzorcích byla snížena aktivita široké škály genů souvisejících s NAD+.
Následně vědci provedli vlastní experiment, při kterém indukovali stárnutí (senescenci) ve třech typech muskuloskeletálních buněk prostřednictvím oxidačního stresu, doxocirubicinu nebo replikace. Všechny tyto přístupy vedly ke snížení množství NAD+ v buňkách, redukci dostupného ATP (zdroj energie) a potlačení jejich diferenciačních schopností.
Při podání NMN, apigeninu nebo jejich kombinace buňkám, u kterých bylo stárnutí vyvoláno oxidačním stresem, bylo pozorováno následující: NMN samostatně mírně obnovil hladiny NAD+, apigenin je mohl obnovit o něco více, avšak jejich kombinace byla výrazně účinnější než jednotlivé složky. Hladiny NAD+ v buňkách ošetřených kombinací se téměř vrátily na úroveň kontrolní skupiny, která nebyla vystavena senescenci.
Ve všech třech typech buněk senescencí vzrostly hladiny proinflamatorního chemokinu CXCL8; NMN měl na to jen malý vliv, avšak apigenin je snížil a kombinace N+A je dokázala snížit téměř na normální úroveň. Oba, NMN i apigenin, snížily hladiny markeru poškození DNA γ-H2ax, přičemž jejich kombinace tento efekt ještě prohloubila. Byly zaznamenány také přínosy pro mitochondriální respiraci, jelikož kombinace obnovila syntézu ATP a podpořila správný mitochondriální membránový potenciál. N+A také napomáhalo buněčné diferenciaci. V buněčných prekurzorech chrupavky, kosti a svalové tkáně došlo k nárůstu exprese buněčně specifických diferenciačních markerů po léčbě.
Rozsáhlé přínosy u myší
Výzkumníci následně přešli k experimentům na myších. S přirozeným stárnutím dochází u myší k viditelnému úbytku svalové hmoty a hromadění senescentních buněk v muskuloskeletálních tkáních. Objevuje se také fibróza a znatelně se zhoršuje chůze zvířat.
Podle této studie podání kombinace N+A zmírnilo všechny tyto problémy spojené se stárnutím, i když ne zcela na úroveň mladých myší. Došlo k obnovení intenzivnějšího dobrovolného pohybu a léčené myši vykazovaly lepší sílu končetin. Podobně jako u buněčných studií, i zde se kombinace N+A ukázala být účinnější než jednotlivé sloučeniny podávané samostatně.
Tyto přínosy byly částečně závislé na sirtuinu SIRT3. Stárnoucí myši, které byly geneticky modifikovány tak, aby měly nedostatek SIRT3, zaznamenaly výrazně menší přínosy z podávání N+A než myši s normální genovou výbavou, a to včetně biomarkerů stárnutí, sérového NAD+ a svalové síly.
Kombinace N+A rovněž poskytla přínosy pro střevní mikroflóru. Léčené divoké myši měly větší diverzitu střevního mikrobiomu. V střevních tkáních léčené skupiny byla snížena ferroptóza, forma buněčné smrti způsobené železem. Dále bylo zjištěno, že podávání fekálních bakterií od stárnoucích myší, které byly léčeny N+A, mělo přínosy u neléčených stárnoucích myší, podobně jako fekální bakterie získané od mladých myší. Bylo identifikováno, že střevní metabolit fytosfingosin (PHS) přispívá k některým z těchto přínosů a vědci se domnívají, že si zaslouží další studium.
Závěry a budoucí směřování
Je důležité podotknout, že tyto experimenty byly provedeny pouze na buňkách a myších. V současné době není známo, zda podávání kombinace NMN a apigeninu u lidí má vedlejší účinky, které by převážily nad potenciálními přínosy. Nicméně, jak výzkumníci zdůrazňují, tento přístup „zvyšování příjmu a snižování výdajů“ má „potenciální klinicky translační hodnotu“ v obnově svalové, chrupavkové a kostní tkáně. Další studie na větších zvířatech a případné klinické studie na lidech mohou určit, zda tomu tak skutečně je.