Idiopatická plicní fibróza a role buněčné senescence
Idiopatická plicní fibróza (IPF) je progredující plicní onemocnění, jehož prognóza je za současného standardu péče nepříznivá a které je stále častěji spojováno s buněčnou senescencí. Ačkoliv počáteční klinické studie senolytických léčiv, zaměřených na odstranění senescentních buněk, přinesly dříve sledované výsledky, vývoj nových senolytik pro léčbu IPF u společností prozatím nepatří mezi prioritní oblasti. V souvislosti s tím se v nedávných studiích vědci zaměřili na jeden z primárních mechanismů, na který cílí raná senolytika – protein BCL-2, známý svou úlohou v prevenci apoptózy v senescentních buňkách, a jeho souvislost s plicní fibrózou.
Patogeneze onemocnění a mechanismy BCL-2
IPF je charakterizována jako progresivní a fatální plicní onemocnění, které se vyvíjí jako reakce na chronické poškození epitelu. Běžná hojivá odezva plic po zranění zahrnuje proces, kdy fibroblasty procházejí apoptózou a jsou z těla odstraněny. Nicméně u pacientů s IPF dochází k hromadění fibroblastů, které jsou rezistentní vůči apoptóze, podporují fibrózu a produkují extracelulární matrix. Tyto buňky přetrvávají v plicích a přispívají k jejich patologickému remodelingu.
Nová zjištění ukazují, že prevence apoptózy PDGFRα+ fibroblastů, způsobená podmíněnou expresí proteinu BCL-2, vede ke vzniku a přetrvávání senescentních, pro-fibrotických fibroblastů. Tento stav je doprovázen trvalým, patologickým remodelováním plicní tkáně. Tato pozorování jsou podpořena studiemi provedenými pomocí prostorové transkriptomiky na lidských plicích postižených IPF. Tyto analýzy potvrdily přítomnost senescentních myofibroblastů exprimujících BCL-2 a α-smooth muscle actin v oblastech postižených fibrózou.
Potenciální terapeutické cílení proteinu BCL-2
Z hlediska translačního výzkumu má význam selektivní inhibice proteinu BCL-2 látkou ABT-199, testovaná u myší s fibrózou. Tato léčba vedla k obnovení apoptotické dráhy ve fibroblastech, snížení buněčné senescence a podpořila ústup fibrózy a regeneraci plicní tkáně. Z těchto zjištění vědci usuzují, že trvalá exprese BCL-2 ve fibroblastech brání homeostatické opravě plic a přispívá k perzistentní fibróze. Proteinu BCL-2 je proto považován za potenciální terapeutický cíl pro zvrácení trvalé plicní fibrózy.