Vývoj v oblasti léčby nádorových onemocnění neustále pokračuje, přičemž významné poznatky se objevují zejména v souvislosti s imunoterapií. Jednou z těchto strategií je terapie T buňkami s chimérickým antigenním receptorem (CAR T), která prokázala potenciál v léčbě hematologických malignit, jako jsou leukémie. Aplikace této metody na solidní nádory však dosud představuje značnou výzvu.
Protein uPAR jako potenciální cíl
Recentní výzkum poukazuje na protein uPAR (urokinase plasminogen activator receptor) jako na potenciální cíl pro rozšíření působnosti CAR T terapie. Protein uPAR se nachází na buněčném povrchu. V souvislosti se zdravou tkání se objevuje na omezeném počtu buněk, primárně na myeloidních imunitních buňkách, kde přispívá k procesům souvisejícím s hojením ran.
V nádorových onemocněních však dochází ke zvýšené produkci uPAR jak na samotných nádorových buňkách, tak i na buňkách v jejich bezprostředním okolí, které tvoří podpůrné mikroprostředí. Tento stav je spojen se zapojením přirozených programů hojení ran v procesu rozvoje nádoru. Zaměřením na uPAR tak výzkum umožňuje cílení na buňky v určitém stavu, spíše než na specifický typ buněk. Protein uPAR je také asociován s markery stárnoucích buněk (senescentních buněk). Dřívější výzkumy zkoumaly cílení na uPAR pomocí CAR T buněk v souvislosti s odstraňováním senescentních buněk ze stárnoucích tkání. Současný výzkum však primárně rozvíjí aplikaci této terapie v onkologii, zejména u solidních nádorů.
Nová strategie pro solidní nádory
Dosavadní CAR T terapie, například ty cílené na CD19 u leukémie a lymfomů, se primárně zaměřují na B buňky. U solidních nádorů se strategie cílení na uPAR jeví jako perspektivní. UPAR se často objevuje na nebezpečných nádorových buňkách, které mění svou identitu, a také na okolních podpůrných buňkách, které jsou v neustálém režimu hojení ran, vytvářejí jizvovou tkáň a potlačují imunitní odpověď. Analýza 14 typů lidských nádorů odhalila zvýšené hladiny uPAR ve 12 z nich, přičemž obzvláště vysoké hladiny byly zaznamenány u některých typů karcinomu vaječníků, slinivky břišní, tlustého střeva, plic a mozku.
Výsledky preklinických experimentů
V preklinických experimentech se ukázalo, že uPAR-cílené CAR T buňky účinně ničí nádorové buňky v různých modelech rakoviny. Jejich účinek bylo možné dále posílit kombinací s léčebnými postupy indukujícími stárnutí buněk, například chemoterapií cisplatinou. Cisplatina vedla ke zvýšení hladin uPAR, čímž usnadnila útok geneticky upravených T buněk na nádorové buňky.
V myším modelu karcinomu vaječníků například CAR T buňky cílené na uPAR dokázaly eliminovat metastázy, což vedlo k trvalým remisím. Myši, u nichž byly nádory eliminovány, rovněž projevily odolnost vůči rozvoji nových nádorů při následném pokusu o opětovné zavedení rakoviny. To naznačuje, že CAR T buňky zůstaly aktivní i po úvodní léčbě. Tato zjištění představují důležité informace pro další vývoj CAR T terapií v oblasti léčby solidních nádorů.