Možnosti léčby neurodegenerativních onemocnění prostřednictvím změn v chování mozkových buněk jsou tématem probíhajícího výzkumu. Značná pozornost je v posledních letech věnována například epigenetickému přeprogramování. Ačkoliv existují problémy mimo buňky, jako je tvorba proteinových agregátů nebo chemické změny v extracelulární matrix, a také nitrobuněčné problémy, například mutační poškození jaderné DNA, na které změna chování buněk nemusí mít vliv, různé přístupy zaměřené na úpravu epigenetické kontroly struktury jaderné DNA a genové exprese již vedly ke zlepšení funkce v živočišných modelech neurodegenerativních stavů.
Epigenetická deregulace a neurodegenerace
Nově se objevující poznatky naznačují, že epigenetická deregulace představuje klíčový faktor v patogenezi neurodegenerativních onemocnění. Na rozdíl od nevratných genetických mutací jsou epigenetické znaky, jako je metylace histonů, dynamické a potenciálně reverzibilní, což z nich činí atraktivní terapeutické cíle. Zvláštní pozornost je věnována dvěma histonovým metyltransferázám (HMTs), GLP (EHMT1) a G9a (EHMT2). Tyto enzymy katalyzují dimetylaci histonu H3 na lysinu 9 (H3K9me2), což je represivní znak spojený s transkripčním umlčováním genů. Bylo prokázáno, že epigenetická represe zprostředkovaná G9a/GLP ovlivňuje zásadní procesy, jako je neuronální vývoj, synaptická plasticita a konsolidace paměti.
Úloha G9a u Alzheimerovy choroby
Abnormální zvýšení aktivity G9a bylo spojeno se zvýšeným oxidačním stresem, neurozánětem a neuronální dysfunkcí, což jsou charakteristické rysy Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních stavů. Převod inhibice G9a do životaschopné terapeutické strategie se však ukázal jako obtížný. Většina známých inhibitorů G9a, včetně látek BIX-01294, UNC0638 a A-366, trpí nízkou selektivitou, vysokou cytotoxicitou a nedostatečnou propustností přes krevně-mozkovou bariéru (BBB). Tyto limity jsou méně kritické v onkologii, ale představují významné překážky pro aplikace v centrální nervové soustavě (CNS). Terapeutický potenciál inhibice G9a u neurodegenerativních onemocnění tak zůstával z velké části nevyužit.
Objev látky FLAV-27 a její vlastnosti
Nedávná zjištění zahrnují objev a charakterizaci látky FLAV-27. Jde o inhibitor G9a s subnanomolární účinností, který je schopen pronikat do mozku a vykazuje vysokou selektivitu pro G9a oproti úzce související GLP a dalším metyltransferázám. Na rozdíl od dříve popsaných inhibitorů G9a vykazuje FLAV-27 příznivé farmakologické vlastnosti pro CNS, včetně vynikající propustnosti přes krevně-mozkovou bariéru a dobrého bezpečnostního profilu.
Preklinické výsledky s FLAV-27
Testy *in vitro* prokázaly, že FLAV-27 snižuje agregaci amyloidu beta (Aβ) a fosforylovaného tau proteinu a obnovuje komplexnost neuritů. U modelového organismu *Caenorhabditis elegans* tato látka zlepšuje mobilitu, prodlužuje délku života a zvyšuje mitochondriální respiraci. V myších modelech Alzheimerovy choroby, jak pozdní formy (SAMP8), tak časné formy (5xFAD), FLAV-27 zlepšuje výkon paměti, sociální chování a synaptickou strukturu. Tato zjištění naznačují, že se jedná o sloučeninu s terapeutickým potenciálem.