Konzorcium pro biomarkery senescence usiluje o standardizaci měření stárnutí buněk
V posledním desetiletí se buněčná senescence stala předmětem intenzivního vědeckého zájmu. Původně specializovaný obor buněčné biologie je nyní považován za klíčový faktor v procesech od fibrózy a progrese rakoviny až po postupné zhoršování funkce tkání, které doprovází stárnutí. Terapeutické programy v této oblasti postupují a probíhají klinické studie. Cíle již nejsou pouze teoretické. Přesto na zdánlivě jednoduchou otázku – co přesně je senescentní buňka u lidského pacienta? – se odpovědi mezi odborníky často liší.
V reakci na tuto situaci bylo pod záštitou Phaedon Institute založeno Senotherapeutics Biomarker Consortium (SBC), které představili Marco Quarta, Nicola Neretti, Heinrich Jasper a Marco Demaria. Jedná se o snahu harmonizovat přístupy k definici a měření senescence. Toto konsorcium je koncipováno jako prekompetitivní spolupráce, která sdružuje akademickou sféru, průmysl a regulační orgány. Jejím cílem je stanovit shodu v tom, jak by měla být senescence měřena, validována a jakým způsobem by se měla zavést do klinické praxe, což je proces považovaný za nezbytný pro další pokrok.
Oblast překonává své nástroje
Související článek v Nature Aging otevřeně popisuje tento problém. Autoři uvádí, že obor dosáhl „translačního bodu zlomu“, kdy terapeutické myšlenky vznikají rychleji než infrastruktura potřebná k jejich vyhodnocení [1]. To znamená, že vývoj v biologii senescence předbíhá možnosti jejího přesného měření. V různých laboratořích se používají odlišné testy a napříč chorobnými stavy se definice posouvají. To, co je považováno za senescenci v jednom kontextu, nemusí být jednoznačně přenositelné do jiného. Výsledkem je metodologická nejednotnost, která je sice funkční ve fázi výzkumu, ale problematická v klinickém vývoji, kde jsou srovnatelnost a reprodukovatelnost nezbytnými požadavky. Tyto nedostatky mají širší důsledky: výsledky klinických studií jsou obtížněji interpretovatelné, srovnání mezi studiemi se stává nejasným a regulační orgány váhají při schvalování léčiv kvůli nehomogenním koncovým bodům.
Ne jeden stav, ale mnoho
Jedna z obtíží je koncepční. Senescence se brání zjednodušení. Jak uvedl Marco Demaria na LinkedIn, senescence je „hluboce závislá na kontextu“. Může potlačovat vznik nádorů, koordinovat opravu tkání a dokonce hrát roli v embryonálním vývoji. Za jiných podmínek však stejný proces přispívá k fibróze, metabolické dysfunkci a křehkosti. Stejné označení tedy může skrývat odlišné biologické funkce. Tato variabilita zpochybňuje spoléhání se na jednotlivé markery. Demaria dále poznamenal, že „víme, že p16 a SA-βgal nestačí,“ což odráží široce přijímaný názor v oboru. Markery sice detekují přítomnost senescentních buněk, ale nemusí nutně odrážet jejich funkci, a právě funkce je v tomto kontextu klíčová.
Od markerů k významu
Odpověď konsorcia SBC nespočívá v hledání jediného lepšího biomarkeru, ale v překonání myšlenky, že by takový biomarker mohl existovat. Po svém založení plánuje konsorcium v letošním roce vybrat vhodné testy, v příštím roce provést multicentrickou validaci a založit biorepozitáře, a v roce 2029 předložit regulačním orgánům náhradní koncové body. Strategie konsorcia se zaměřuje na multimodální panely zahrnující molekulární signatury, zobrazovací metody, histologické rysy a funkční parametry. Cílem je vytvořit spíše biologický profil než binární signál. Důležité je zahrnutí funkčních parametrů, které přesahují statickou otázku, zda buňka „vypadá“ senescentně, a zaměřují se na to, jak se skutečně chová a ovlivňuje své okolí. Jak konsorcium uvádí, záměrem je zachytit markery, které odrážejí buněčnou heterogenitu a kontextovou závislost napříč různými tkáněmi [1]. Tento přístup je komplexnější, ale zároveň věrnější biologické realitě. Marco Quarta na LinkedIn popsal problém s jasností: „ústřední překážka je přímočará a řešitelná: stále nám chybí robustní, standardizované, klinicky validované biomarkery pro měření senescence u lidí.“ Bez nich, jak dodal, se interpretace klinických signálů stává nejednoznačnou záležitostí, což není ideální v situacích, kdy jsou v sázce regulační rozhodnutí. Konsorcium se proto snaží vybudovat chybějící vrstvu: sdílené testy, sdílené datové soubory a sdílená očekávání.
Sjednocení před soutěžením
Prekompetitivní struktura konsorcia odráží pragmatický přístup, kdy se konkurenti dočasně shodují na tom, že nebudou soutěžit v základních oblastech. V praxi to znamená sjednotit se na fundamentálních otázkách – jak měřit senescenci, jak ji validovat a jaké koncové body by mohly uspokojit regulační orgány – než se cesty opět rozejdou na úrovni vývoje konkrétních terapií. Nikdo se nevzdává svých molekul nebo výzkumných programů. Sdíleným prvkem je zde „měřicí nástroj“. Tento model není nový, ale je nezbytný. Bez něj by každý program riskoval vytváření vlastní interní logiky, vlastních testů a vlastní interpretace úspěchu, což by bylo obtížné sjednotit a ještě obtížnější schválit. V rámci SBC se tato harmonizace realizuje prostřednictvím pracovních skupin zaměřených na vývoj biomarkerů, integraci dat, zapojení regulačních orgánů a stanovení standardů. Spolupráce s FDA a EMA je součástí návrhu od samého počátku, nikoli dodatečným prvkem [1]. V tomto oboru je to významná skutečnost.
Disciplinovanější fáze
V tomto oboru dochází také k posunu v přístupu. Zatímco počáteční fáze výzkumu senescence se vyznačovala rozsáhlým mapováním signálních drah, identifikací cílů a zkoumáním možností, nyní jsou omezující faktory odlišné. Do popředí vystupuje význam reprodukovatelnosti, přesných definic a koncových bodů. Autoři tvrdí, že harmonizované biomarkery nejen usnadní regulační procesy, ale také zlepší samotnou vědu [1]. To se projeví lepší stratifikací pacientů, přehlednějšími klinickými studiemi a rychlejšími učebními cykly, včetně interpretace neúspěchů, které se stávají srozumitelnějšími, pokud jsou měřeny proti sdíleným standardům. Celkovým výsledkem má být méně šumu a více jasného signálu.
Dopad na obor
Konsorcium SBC nemá za cíl vyřešit všechny aspekty senescence. Jeho účelem je poskytnout oboru jednotný jazyk, který umožní komunikaci mezi in vitro pozorováními, in vivo modely a klinickými daty s menším zkreslením. To by mělo zajistit srozumitelnost výsledků napříč institucemi a omezit interpretační rozdíly, které byly dosud tolerovány. Jedná se o zdánlivě nenápadnou, ale fundamentálně důležitou práci. Pokud bude úspěšná, je to typ úsilí, které se zřídka dostane na titulní strany, ale které určuje, které vědecké myšlenky se dostanou do klinické praxe a které nikoli.
[1] https://www.nature.com/articles/s43587-026-01097-z