Současné přístupy k terapiím dlouhověkosti a jejich limity
Většina výzkumných programů zaměřených na vývoj terapií pro léčbu stárnutí zahrnuje určitou formu manipulace s buněčným metabolismem. Obvykle se k tomu využívají malé molekuly, které byly původně identifikovány na základě screeningů, jež prokázaly jejich účinky na funkci nebo přežití u nižších živočichů. Velikost těchto účinků bývá zpravidla mírná a klesá úměrně s rostoucí délkou života daného druhu. Značné prodloužení funkčnosti a délky života u hlístic se tak promítá do pouze mírných zisků u myší. Tam, kde je možné srovnání mezi myšmi a lidmi, například v oblasti metabolismu růstového hormonu nebo kalorické restrikce, je známo, že výrazné přínosy u myší se nepřevádějí do srovnatelných zisků u lidí.
Potřeba cílených kombinovaných terapií
Výzkum, mimo jiné i práce týmu Briana Kennedyho, ukázal, že většina kombinací tohoto typu intervencí není efektivní. Dvě individuálně mírně pozitivní metabolické změny zpomalující stárnutí se s mnohem větší pravděpodobností navzájem naruší, než aby se kombinovaly pro dosažení většího účinku. Nicméně stárnutí je kombinací různých forem poškození buněk a tkání, a proto bude k jeho řešení zapotřebí vícečetných léčebných postupů. Kombinace terapií je žádoucím cílovým stavem, avšak musí být prováděna racionálně. Je nutné kombinovat terapie, které specificky řeší odlišné formy poškození souvisejícího s věkem. Takové kombinace by v principu měly mít mnohem menší pravděpodobnost vzájemného rušení a výsledky pro zdraví a dlouhověkost by s větší pravděpodobností mohly být aditivní a celkově větší než u jakékoli terapie podané samostatně.
Strategie opravy poškození a program Robust Mouse Rejuvenation
Tento pohled na kombinované terapie jako konečný cíl byl vždy implicitně přítomen v koncepci Strategies for Engineered Negligible Senescence (SENS) ohledně stárnutí a způsobu konstrukce omlazovacích terapií. Oprava poškození vyžaduje kombinaci různých strategií opravy, které cílí na různé formy poškození. Právě tento ústřední bod se snaží prokázat nadace Longevity Escape Velocity (LEV) Foundation ve svých rozsáhlých a dlouhodobých studiích na myších. Cílem je zvolit vhodné kombinace terapií založených na filozofii opravy poškození a prokázat, že tyto kombinace mohou být aditivní. Tato práce představuje užitečnou protiváhu k zjištěním Briana Kennedyho.
V oblasti biogerontologie se po desetiletí primárně soustředilo na jednu strategii: manipulaci s metabolismem za účelem zpomalení rychlosti stárnutí. Přístupy jako kalorická restrikce sice přinesly pozorování u krátkověkých organismů, jako jsou červi a mouchy, avšak u savců se ukázaly jejich zjevné limity. LEV Foundation prosazuje odlišnou alternativu: udržování organismu prostřednictvím opravy poškození. Všechna poškození související s věkem lze klasifikovat do určitého počtu kategorií. Jelikož existují různé typy poškození, jedna terapeutická intervence je nedostatečná. Pro dosažení významného omlazení je nutný přechod od izolovaných přístupů k synergii.
Studie RMR1 a její závěry
Tato potřeba tvoří základ programu Robust Mouse Rejuvenation (RMR). RMR je definován jako specifický inženýrský cíl: vícekomponentní intervence, která u myší zvýší průměrnou i maximální délku života minimálně o 12 měsíců. Toho musí být dosaženo u kmene myší s dobře zdokumentovanou průměrnou délkou života alespoň 30 měsíců, přičemž léčba začíná až v pokročilém věku 18 měsíců. Pro splnění tohoto cíle program RMR zahrnuje rozsáhlé studie navržené k určení, jak se chovají přední intervence, když jsou nasazeny společně.
Studie RMR1 sloužila jako první test, probíhající v dosud nevídaném měřítku s 1000 myšmi středního věku, rozdělenými do 10 podskupin pro každé pohlaví. Tento detailní design umožnil mapovat složitou síť interakcí. Byly vybrány čtyři intervence, které individuálně vykazovaly potenciál prodloužit délku života myší: rapamycin, senolytika, telomerázová genová terapie a transplantace hematopoetických kmenových buněk. Podáním těchto látek současně se výzkumníci snažili zjistit, zda jejich kombinovaný dopad může překonat hranici délky života, kterou se žádné jednotlivé intervenci nepodařilo překonat.
Hlavním závěrem po dokončení studie RMR1 je částečné potvrzení přínosu synergie. RMR1 úspěšně prokázala, že kombinace intervencí pro opravu poškození s metabolickou modulací (rapamycin) přináší aditivní výhody. Konkrétně bylo pozorováno zřetelné „rektangularizace“ křivky přežití. To znamená, že významně vzrostla průměrná délka života díky tomu, že více myší přežilo do pozdního věku. Je však důležité být transparentní ohledně limitů tohoto výsledku. Radikální prodloužení maximální délky života (věk nejstarších přeživších jedinců) nebylo pozorováno. I když skupina s kombinací všech čtyř intervencí překonala kontrolní skupiny, cílem pro budoucí iterace zůstává posunout celé okno mortality.
Poučení a plány pro studii RMR2
Studie RMR1 ukázala, že jednorázová dávka opravy poškození má omezené okno účinnosti, jelikož se poškození opět hromadí. Budoucí protokoly tak pravděpodobně budou muset zahrnovat opakované dávkování u intervencí, jako jsou senolytika a genová terapie. Data u samců však odhalila, že kombinovaná léčba významně prodlužuje toto okno, pokud je podpořena metabolickou stabilitou. Tato zjištění byla využita při návrhu studie RMR2. Nová studie nahrazuje jednorázový přístup cyklickými ošetřeními s využitím mesenchymálních kmenových buněk a rozšířeného panelu osmi intervencí. S dokončením plánu pro tuto další fázi je jediným zbývajícím úzkým místem financování.