Sedm-ketocholesterol (7KC): Oxidovaný cholesterol a jeho dopady na zdraví
Nedávná přehledová studie, na které se podílela skupina vědců včetně Matthewa O’Connora z Cyclarity Therapeutics, podrobně popsala vliv 7-ketocholesterolu (7KC) na lidský organismus. Tato zjištění přinášejí důležité informace o látce, která se ukazuje být významným faktorem v patogenezi různých onemocnění.
Charakteristika 7-ketocholesterolu
7KC je oxidovaná forma cholesterolu, známá jako oxysterol, která získává své označení podle oxidace v poloze C7 molekuly cholesterolu. Tato sloučenina vzniká neenzymatickými procesy, které jsou poháněny reaktivními formami kyslíku (ROS). Na rozdíl od látek s biologickou funkcí v těle se 7KC tvoří jako vedlejší produkt, pro který organismus nemá žádné specifické využití.
Neenzymatická modifikace vedoucí ke vzniku 7KC může probíhat i u cholesterolu, který byl oxidován enzymaticky. Mezi klíčové hydroxycholesteroly v tomto kontextu patří 25-hydroxycholesterol (25-OHC) a 27-hydroxycholesterol (27-OHC), které se mohou dále transformovat na 7-keto-25-OHC a 7-keto-27-OHC. Přehledová studie však upozorňuje na nedostatek výzkumu těchto dvou sloučenin, což je činí potenciálními cíli budoucích studií.
7KC a rozvoj aterosklerózy
7KC je hojně přítomen v aterosklerotických lézích, a to ve vyšší míře než jiné oxysteroly. Jedním z jeho nejzávažnějších negativních účinků je neschopnost makrofágů jej řádně strávit. Když makrofágy pohltí dostatečné množství 7KC, transformují se na pěnové buňky. Tyto buňky následně poškozují tkáně uvolňováním zánětlivých faktorů, včetně široké škály interleukinů, jako je IL-1β.
Pěnové buňky rovněž vykazují zvýšenou tendenci k příjmu lipidů, což vede k jejich dalšímu zvětšování a brání jim v trávení jiných molekul. Hromadění lipidem naplněných pěnových buněk v tepnách je považováno za hlavní příčinu kardiovaskulárních onemocnění a významný faktor přispívající k ischemickým příhodám, jako jsou mrtvice a srdeční infarkty.
Dopady 7KC na neurony a buněčné funkce
Negativní dopady 7KC se neomezují pouze na vznik pěnových buněk. Tato přehledová studie uvádí, že 7KC je zvláště toxický pro neurony. Neurony, které přijmou 7KC, utrpí poškození svých jader a vykazují zvýšené hladiny kaspázy-3, sloučeniny, která vede k jejich buněčné smrti. Podobně 7KC podporuje akumulaci lipidů v neuronech spolu s myelinovými figurami, které rovněž vedou k apoptóze.
Existují i další, širší nebezpečí. 7KC poškozuje mitochondrie, čímž podporuje produkci dalších reaktivních forem kyslíku (ROS), což zhoršuje původní problém a snižuje buněčnou schopnost vůbec zpracovávat cholesterol. Bylo rovněž zjištěno, že 7KC v buňkách narušuje proces buněčné údržby známý jako autofagie, kterým buňky běžně likvidují nefunkční komponenty.
7KC jako potenciální biomarker
Vzhledem k silné vazbě 7KC na oxidativní stres a kardiovaskulární onemocnění, studie věnuje část jeho potenciální hodnotě jako biomarkeru. Zatímco cholesterol, včetně LDL a HDL cholesterolu, je dobře známým biomarkerem, v současné době neexistuje žádný obecně uznávaný krevní test pro detekci 7KC, jako je tomu u mnoha jiných škodlivých cirkulujících sloučenin. Vědci poukazují na „nedostatek standardizovaných, škálovatelných a nákladově efektivních technik měření“. Vytvoření takových technik by umožnilo jak systémovou analýzu, tak i orgánově specifické analýzy, které by detekovaly potenciální poškození mozku, jater a cévních tkání.
Možnosti řešení akumulace 7KC
Lidské tělo si vyvinulo některé omezené ochrany proti akumulaci 7KC. V játrech se v reakci na něj aktivují jaterní X receptor (LXR) spolu s oxysterol-vazebnými proteiny (OSBP), což prokázalo určité přínosy pro neurony. Nicméně, celkové účinky těchto dvou sekrecí proti 7KC v lidském těle nejsou plně známy.
Studie uvádí, že několik sloučenin, jako jsou flavonoidy a další širokospektrální antioxidanty, bylo zkoumáno jako potenciální léčba 7KC. Tyto sloučeniny však vykazují několik nedostatků: postrádají specificitu pro 7KC, jsou špatně absorbovány tělem a nepronikají do tkání, což znamená, že nedosahují statisticky významných účinků proti akumulaci oxysterolů v živých organismech. Cílení na samotný oxidativní stres různými prostředky může mít omezené účinky, ale vzhledem k tomu, že oxidativní stres se vyskytuje v celém těle v důsledku široké škály příčin, studie se domnívá, že „je pravděpodobné, že by účinek nebyl dostatečně robustní, aby smysluplně ovlivnil hladiny 7KC v celém systému.“
Jiné metody zahrnují použití léků k přímějšímu cílení na oxidovaný cholesterol. Nicméně, studie dále konstatuje, že „jistě nezvrátí tvorbu pěnových buněk“, protože takové léky mohou ovlivnit pouze cirkulující oxidovaný cholesterol, nikoli 7KC, který již byl absorbován do buněk.
Pro řešení tohoto problému společnost Cyclarity Therapeutics zamýšlí použít cyklodextrin specifický pro 7KC, který je schopen jej vytáhnout z buněk. Tato studie naznačuje, že tento přístup, v současné době ve fázi 1 klinické studie jako UDP-003, je účinnější než 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD), další sloučenina, která se váže na 7KC. Potvrzení této účinnosti bude možné až po dokončení celého procesu klinických studií.