Nová zjištění o 7-ketocholesterolu a jeho vlivu na zdraví
Skupina vědců, včetně Matthewa O’Connora z Cyclarity Therapeutics, publikovala studii, která podrobně popisuje účinky 7-ketocholesterolu (7KC) v lidském těle. Tato recenze shromažďuje aktuální poznatky o této sloučenině, která má významné dopady na lidské zdraví.
7-ketocholesterol: Oxidovaný cholesterol a jeho vznik
7KC je oxidovaný cholesterol, označovaný jako oxysterol, pojmenovaný podle oxidace na pozici C7 v molekule cholesterolu. Vzniká neenzymatickými procesy, které jsou poháněny reaktivními formami kyslíku (ROS). Recenze popisuje 7KC jako vedlejší produkt, pro který tělo nemá přímé využití. Může se také tvořit jako součást enzymaticky oxidovaných cholesterolů. Studie zmiňuje 25-hydroxycholesterol (25-OHC) a 27-hydroxycholesterol (27-OHC) jako dva významné prekurzory, které se mohou stát 7-keto-25-OHC a 7-keto-27-OHC. V této oblasti je zapotřebí dalšího výzkumu.
Dopady 7KC na zdraví
7KC se ve značné míře nachází v aterosklerotických lézích. Jedním z nejvýznamnějších negativních dopadů je neschopnost makrofágů jej správně zpracovat. Při dostatečném příjmu 7KC se makrofágy mění na pěnové buňky, které dále poškozují tkáně vylučováním zánětlivých faktorů, včetně široké škály interleukinů, jako je IL-1β. Pěnové buňky se také stávají náchylnějšími k příjmu lipidů, což vede k jejich dalšímu zvětšování a narušení schopnosti trávit jiné molekuly. Následná akumulace pěnových buněk naplněných lipidy v tepnách je považována za klíčový faktor rozvoje kardiovaskulárních onemocnění a přispívá k ischemickým stavům, jako jsou mrtvice a srdeční infarkty.
Kromě pěnových buněk má 7KC další negativní dopady. Je toxický pro neurony, kde poškozuje jejich jádra a zvyšuje hladiny kaspázy-3, sloučeniny, která vede k jejich zániku. Rovněž podporuje akumulaci lipidů v neuronech a tvorbu myelinových figur, což vede k apoptóze. Studie uvádí, že 7KC poškozuje mitochondrie, což podporuje produkci dalších ROS a snižuje buněčnou schopnost zpracovávat cholesterol. Dále bylo zjištěno, že 7KC narušuje buněčný proces autofagie, kterým buňky normálně spotřebovávají nefunkční komponenty.
7KC jako potenciální biomarker
Vzhledem k silné souvislosti 7KC s oxidačním stresem a kardiovaskulárními onemocněními studie věnuje pozornost jeho potenciálu jako biomarkeru. Zatímco cholesterol, včetně LDL a HDL cholesterolu, je široce uznáván jako biomarker, neexistuje v současnosti standardizovaná krevní metoda pro detekci 7KC, podobně jako u mnoha jiných škodlivých cirkulujících sloučenin. Výzkumníci uvádí, že je to způsobeno „nedostatkem standardizovaných, škálovatelných a nákladově efektivních měřicích technik“. Vytvoření takových technik by umožnilo jak systémovou analýzu, tak i orgánově specifické analýzy pro detekci potenciálního poškození mozku, jater a cévní tkáně.
Možnosti ovlivnění hladin 7KC
Lidské tělo vyvinulo některé omezené ochranné mechanismy proti akumulaci 7KC. V játrech se v reakci na přítomnost 7KC aktivují jaterní X receptory (LXR) a proteiny vázající oxysterol (OSBPs), což přináší určité benefity pro neurony. Celkové účinky těchto dvou mechanismů proti 7KC v lidském těle však nejsou plně prozkoumány.
Některé sloučeniny, jako jsou flavonoidy a další širokospektrální antioxidanty, byly zkoumány jako potenciální způsoby ovlivnění 7KC. Tyto sloučeniny však vykazují několik nedostatků, jako je nedostatečná specificita pro 7KC, špatná absorpce tělem a nízká penetrace do tkání. To znamená, že se nepodařilo dosáhnout statisticky významných účinků proti akumulaci oxysterolů v živých organismech. Přímé cílení na oxidační stres různými prostředky může mít omezené účinky, ale vzhledem k tomu, že oxidační stres se vyskytuje v celém těle v důsledku široké škály příčin, tato studie naznačuje, že „je pravděpodobné, že by účinek nebyl dostatečně robustní, aby významně ovlivnil hladiny 7KC v celém systému“.
Další metody zahrnují použití léků k přímějšímu zacílení na oxidovaný cholesterol. Studie však konstatuje, že takový přístup „jistě nezvrátí tvorbu pěnových buněk“, protože tyto léky mohou ovlivnit pouze cirkulující oxidovaný cholesterol, nikoli 7KC, který již byl absorbován do buněk.
Společnost Cyclarity Therapeutics má v úmyslu použít cyklodextrin, který je specifický pro 7KC a je schopen jej extrahovat z buněk. Tato studie naznačuje, že tento přístup, v současné době ve fázi 1 klinických studií pod označením UDP-003, je účinnější než 2-hydroxypropyl-β-cyklodextrin (HPBCD), jiná sloučenina, která se váže na 7KC. Konečné zhodnocení účinnosti bude možné až po dokončení klinického výzkumu.