Vliv poměru mastných kyselin na imunitu T buněk
Vědecké poznatky ukazují, že poměr mezi poly- a mononenasycenými mastnými kyselinami ovlivňuje životaschopnost T buněk, stejně jako humorální a protinádorovou imunitu.
Některé tuky jsou obecně uznávány jako zdravé, zatímco jiné jsou považovány za nezdravé. Realita však může být komplexnější. Poly- a mononenasycené mastné kyseliny (PUFA a MUFA) jsou obě obecně považovány za prospěšné. PUFA se hojně vyskytují v tučných rybách a ořeších, zatímco MUFA jsou přítomny v olivovém oleji a avokádu. Nová studie University of Queensland a mezinárodních spolupracovníků, publikovaná v časopise *Nature*, naznačuje, že v kontextu imunity nejsou PUFA a MUFA rovnocenné.
Ferroptóza a její role v imunitě
Kromě běžné formy programované buněčné smrti, apoptózy, jsou T buňky regulovány také odlišnou, železem zprostředkovanou cestou smrti zvanou ferroptóza. Při ferroptóze se PUFA, které mají vícenásobné dvojné vazby, začleňují do fosfolipidů, hlavních strukturních prvků buněčných membrán. Chemické reakce závislé na železe oxidují tyto dvojné vazby v řetězové reakci, což vede ke vzniku toxických lipidových hydroperoxidů, které narušují membránu.
Předchozí práce prokázaly, že ferroptóza reguluje protinádorovou imunitu, protilátkovou (humorální) imunitu a dlouhověkost paměťových T buněk. Zásadní otázkou, na kterou dosud neexistovala odpověď, bylo, co primárně určuje odolnost dané T buňky vůči ferroptóze. Autoři studie objevili souvislost z neočekávaného zdroje: všimli si, že T buňky myší krmených různými standardními laboratorními dietami (všechny považované za nutričně kompletní) vykazovaly odlišnou citlivost na ferroptózu. Toto pozorování bylo důležité, protože tyto diety se v oboru používají zaměnitelně, s implicitním předpokladem, že jsou pro imunologické studie funkčně ekvivalentní. Tým se proto zaměřil na detailnější zkoumání.
Stanovení mechanismu
Nejprve vědci podávali mladým myším jednu ze tří standardních hlodavčích diet: SF-NIH31, SF00-100 nebo SF-AIN93G, které měly vysoký, střední a nízký poměr PUFA/MUFA. Všechny skupiny rostly normálně s porovnatelným počtem a distribucí T buněk ve slezině. Slezinné buňky byly následně *ex vivo* vystaveny zvyšujícím se koncentracím inhibitoru GPX4. GPX4 je hlavní buněčnou obranou proti ferroptóze, která neutralizuje hydroperoxidy dříve, než se stanou letálními. Koncentrace potřebná k usmrcení 50 % buněk byla definována jako „index odolnosti vůči ferroptóze“ (FRI).
T buňky myší krmených dietou s vysokým poměrem byly nejcitlivější na ferroptózu, s FRI dvakrát až třikrát nižšími než u zvířat krmených dietou s nízkým poměrem. Toto zjištění bylo potvrzeno s alternativním induktorem ferroptózy. Inhibitor ferroptózy zcela zabránil buněčné smrti, což potvrdilo, že šlo skutečně o ferroptózu. Celý efekt byl specifický pro ferroptózu; indukce apoptózy fungovala u všech buněk stejně.
Pro testování účinku u žijících zvířat byly myši s T buněčnou delecí GPX4, která je činí náchylnějšími k ferroptóze, krmeny každou dietou. Závažnost ztráty T buněk u těchto myší byla výrazně závislá na dietě. Při dietě s nízkým poměrem si zvířata udržela 35 % CD8+ T buněk ve srovnání s kontrolami – 3,5krát více než při dietě s vysokým poměrem. CD4+ T buňky vykazovaly podobný, ale mírnější vzorec.
Dopad na imunitní odpověď
Další otázkou bylo, zda tato zjištění ovlivňují imunitní odpověď. Tým se rozhodl toto otestovat pomocí TFH buněk – specializované podskupiny T buněk, které pomáhají B buňkám produkovat protilátky. Předchozí práce ukázaly, že TFH buňky jsou obzvláště náchylné k ferroptóze, což z nich činí citlivý ukazatel. Příjemci těchto buněk nebyli schopni tvořit vlastní TFH buňky, takže jakákoli protilátková odpověď musela pocházet z přenesených T buněk.
Výsledky ukázaly, že při dietě s nízkým poměrem produkovaly tyto T buňky s delecí GPX4 téměř normální úrovně TFH buněk, několikanásobně vyšší než při dietě s vysokým poměrem. Autoři systematicky vyloučili alternativní vysvětlení, včetně genové exprese, mikrobioty a jednotlivých živin, a přímo potvrdili, že FRI inverzně koreloval s poměrem PUFA/MUFA u všech tří diet.
Poměr PUFA/MUFA v zónách T buněk, oblastech, kde se T buňky přednostně nacházejí, odrážel dietní poměr. Bylo zjištěno, že hojnost volných mastných kyselin v zónách T buněk korelovala s odpovídajícími fosfolipidovými druhy. Výzkumníci dospěli k závěru, že dietní PUFA se dostávají do lymfoidní tkáně, začleňují se do fosfolipidů membrán T buněk a vytvářejí více substrátu pro peroxidaci lipidů.
Protinádorová imunita
Po stanovení dietních efektů pro humorální imunitu se tým zaměřil na protirakovinnou imunitu. U myší s naočkovaným melanomem rostly nádory, které spouštějí adaptivní imunitu, významně pomaleji u myší krmených dietou s nízkým poměrem. Tyto myši měly také více efektorových CD8+ T buněk a větší klonální expanzi.
Lidské studie a klinické implikace
Výzkumníci provedli experimenty i na lidech. U 24 zdravých mladých dospělých korelovaly plazmatické poměry PUFA/MUFA ve fosfolipidech pozitivně s lipidovými reaktivními formami kyslíku (ROS) v T buňkách a negativně s FRI T buněk. Paralelní skupina 12 dětí ukázala stejný vzorec. Index tělesné hmotnosti (BMI) sám o sobě nekoreloval s FRI v žádné kohortě; složení lipidů, nikoli tělesná hmotnost, předpovídalo náchylnost k ferroptóze.
V navazujících experimentech na zvířatech byly imunodeficientní myši naočkovány lidskými leukemickými buňkami a léčeny lidskými CAR T buňkami. U myší krmených dietou s nízkým poměrem měly tyto buňky nižší lipidové ROS a dva až čtyřikrát vyšší perzistenci v oběhu. Bez terapie CAR T buňkami leukémie postupovala identicky u obou diet, ale s terapií CAR T buňkami dosáhly myši krmené dietou s nízkým poměrem výrazně lepší kontroly nádoru a přežití.
Profesor Di Yu z UQ’s Frazer Institute uvedl, že tato zjištění představují významný posun v porozumění tomu, jak strava přímo ovlivňuje funkci imunitního systému. Profesor Yu dále dodal, že imunitní systém spoléhá na T buňky při řízení imunitní odpovědi těla. Typy tuků, které člověk konzumuje, mění složení tuků uvnitř T buněk, a tyto změny mohou oslabit nebo posílit T buňky z hlediska imunitní ochrany. Tento objev naznačuje, že dietní změny by potenciálně mohly zvýšit účinnost vakcín a terapií rakoviny.