Cirkulární RNA a jejich úloha v procesu stárnutí
Genové sekvence mohou při transkripci vést ke vzniku cirkulárních RNA. Tato třída molekul není v buněčné biologii prostudována do takové míry jako jiné typy, nicméně se postupně objevují skutečnosti naznačující jejich relevanci v kontextu stárnutí. Současný výzkum se zaměřuje na cirkulární RNA, které jsou generovány z mitochondriálních genů. Bylo zjištěno, že cirkulární RNA vznikající z genu MT-RNR2 mohou významně ovlivňovat mitochondriální funkci. Dále se ukazuje, že nižší hladiny MT-RNR2 u starších jedinců mohou souviset s poklesem mitochondriální funkce, který doprovází stárnutí. Pro hlubší pochopení těchto mechanismů je zapotřebí dalšího výzkumu, který se zaměří na manipulaci s expresí MT-RNR2 a sledování jejích důsledků. Zlepšení mitochondriální funkce je obecně považováno za slibnou cestu k vývoji terapií pro podporu zdraví, ovšem rozsah dosažitelného zlepšení v tomto specifickém případě zůstává předmětem budoucích studií.
Charakteristika mitochondriálních cirkulárních RNA
V průběhu stárnutí savců dochází ke změnám v množství nekódujících RNA, včetně mikroRNA, dlouhých nekódujících RNA a cirkulárních RNA. Ačkoli jsou k dispozici globální profily lidského transkriptomu a epitranskriptomu během procesu stárnutí, existence a funkce mitochondriálních cirkulárních RNA pocházejících z mitochondriálního genomu jsou dosud málo prozkoumány. Nedávná zjištění, publikovaná v časopise Aging, přinesla profily cirkulárních RNA anotovaných k mitochondriálnímu chromozomu u mladých a starších skupin.
Interakce s proteinem GRSF1 a vliv na metabolismus
Nejhojnější spojení cirkulárních RNA byla identifikována v genu MT-RNR2, jehož hladina je snížena u starších jedinců a v senescentních fibroblastech. Bylo pozorováno, že mitochondriálně lokalizovaný protein GRSF1, který se váže na RNA, interaguje s různými mitochondriálními transkripty, včetně lineárních a cirkulárních MT-RNR2, přičemž vykazuje specifický RNA motiv. Lineární i cirkulární MT-RNR2 se vážou na podskupinu enzymů TCA cyklu, což naznačuje jejich potenciální funkci v regulaci metabolismu glukózy v mitochondriích. Tato regulace by mohla přispívat k zachování proliferačního stavu v mladých kohortách. Experimenty na lidských fibroblastech ukázaly, že snížení proteinu GRSF1 vedlo k poklesu hladin circMT-RNR2 a fumarátu/sukcinátu, což současně urychlilo buněčnou senescenci a mitochondriální dysfunkci.
Důsledky pro buněčnou funkci a budoucí výzkum
Tato zjištění souhrnně demonstrují existenci a možnou funkci cirkulárních MT-RNR2 v průběhu lidského stárnutí a senescence. Naznačují rovněž jejich roli v podpoře TCA cyklu. Budoucí mechanistické studie se zaměří na objasnění, jakým způsobem jsou tyto mitochondriální cirkulární RNA produkovány, případně trans-splicingem, a jakým mechanismem urychlují TCA cyklus pro zachování proliferačního stavu a potlačení senescence a stárnutí.